سِنولیتیک‌ها میکروگلیا مضر مغز پیر را در موش‌ها کاهش می‌دهند

**محققان در موش‌های پیر یک جمعیت از میکروگلیا التهابی و سالخورده را که در ماده سفید مغز متمرکز شده بود، شناسایی کردند. چندین درمان سنولیتیک این سلول‌ها را کاهش داد و به‌طور جزئی سازماندهی فیمبریا را به حالت نزدیک‌تر به مغز جوان بازگرداند، هرچند شواهد بالینی در انسان‌ها هنوز بسیار محدود است.

• این مطالعه میکروگلیا با ویژگی‌های سالخوردگی و میکروگلیا مرتبط با بیماری‌ها را در فیمبریا، ناحیه‌ای از ماده سفید نزدیک به هیپوکامپ شناسایی کرد.
• امضای ژنتیکی SenBrain شامل بیان گالکتین-3 است که همچنین به عنوان GAL3 یا Lgals3 شناسایی شده است.
• مداخلات داروژنتیکی و دارویی میکروگلیا GAL3+ را کاهش داد و به‌طور جزئی سازماندهی میکروگلیا جوان‌تر را در موش‌ها بازگرداند.

یک تیم از محققان در موش‌های پیر یک جمعیت از میکروگلیا را شناسایی کردند که ویژگی‌های سالخوردگی را با ویژگی‌های مرتبط با بیماری‌ها ترکیب می‌کند. این سلول‌ها به‌ویژه در ماده سفید نزدیک به هیپوکامپ، به‌ویژه در فیمبریا متمرکز شده‌اند و حضور آن‌ها با محیط مغزی التهابی و آسیب‌پذیر مرتبط با پیری ارتباط دارد.

این کار چندین رویکرد سنولیتیک را ارزیابی کرد، به این معنی که استراتژی‌هایی برای حذف سلول‌های سالخورده یا کاهش تجمع مضر آن‌ها طراحی شده است. طبق گزارش Fight Aging!، مداخلات فراوانی میکروگلیا GAL3+ مرتبط با بیماری‌ها را کاهش داد و به بازگرداندن جزئی سازماندهی میکروگلیا نزدیک‌تر به آنچه در حیوانات جوان مشاهده می‌شود، کمک کرد، هرچند نتایج هنوز مربوط به مدل‌های موش است.

یک جمعیت سلولی متمرکز در ماده سفید

ماده سفید مغز در طول پیری تغییرات ساختاری و عملکردی را تجربه می‌کند و این تغییرات با افت شناختی مرتبط است. با این حال، توضیح سلولی و مولکولی آسیب‌پذیری انتخابی آن هنوز به‌طور کامل تعریف نشده است، بنابراین مطالعه توجه خود را به ناحیه‌ای متمرکز کرده است که برای مدت طولانی کمتر از سایر نواحی مغزی مورد توجه قرار گرفته است.

میکروگلیا بخشی از سیستم ایمنی ذاتی مغز است و وظایف نظارت، نگهداری و پاسخ به آسیب‌ها را بر عهده دارد. با گذشت زمان، برخی از این سلول‌ها ممکن است حالت‌های مداوم فعال‌سازی و التهاب را به خود بگیرند، تغییری که زمانی که به‌طور مداوم بر محیط عصبی و ساختار مدارهای مغزی تأثیر می‌گذارد، دیگر محافظت‌کننده نیست.

در موش‌های پیر، محققان دریافتند که فنوتیپ‌های میکروگلیا مرتبط با بیماری، که به‌عنوان DAM شناخته می‌شوند، با امضای سالخوردگی در ماده سفید مجاور هیپوکامپ همپوشانی دارند. فیمبریا به‌عنوان نقطه‌ای از تجمع برجسته شد، که نشان می‌دهد برخی از مسیرهای ارتباطی مغزی ممکن است به‌ویژه به ترکیب پیری، التهاب و تغییرات سلولی حساس باشند.

این یافته به این معنی نیست که تمام میکروگلیا موجود در یک مغز پیر مضر است یا اینکه سالخوردگی به تنهایی افت شناختی را توضیح می‌دهد. بلکه، یک حالت سلولی خاص و غنی‌شده در یک ناحیه خاص را شناسایی می‌کند که حضور آن به‌نظر برجسته می‌رسد و حداقل تا حدی قابل تغییر از طریق مداخلات هدفمند است.

چگونه سلول‌های سالخورده شناسایی شدند

برای توصیف این جمعیت، تیم پروفایل‌های منطقه‌ای بیان ژنی را با تکنیک‌های ایمنومارکینگ GeoMx، پروفایل‌سازی فضایی دیجیتال و تصویر مولکولی فضایی CosMx ترکیب کرد. استفاده همزمان از این ابزارها اجازه داد تا نه تنها مشاهده کنند که کدام ژن‌ها توسط سلول‌ها بیان می‌شوند، بلکه همچنین کجا در بافت مغز پیر قرار دارند و با کدام دیگر حالت‌های سلولی فضای مشترک دارند.

تحلیل‌ها نشان دادند که جمعیت میکروگلیا مختص مغز پیر و متمرکز بر ماده سفید است. سلول‌های آن‌ها ژن‌هایی را که با فنوتیپ DAM مرتبط هستند، به همراه امضای پیری به نام SenBrain که شامل گالکتین-3 است، بیان می‌کردند و در داده‌ها به عنوان GAL3 یا Lgals3 شناسایی شدند.

گالکتین-3 به عنوان یک سیگنال مهم برای تمایز جمعیت میکروگلیایی که ویژگی‌های التهابی و پیری را انباشته می‌کرد، عمل کرد. وجود سلول‌های GAL3+ در ماده سفید به محققان یک نشانگر برای پیگیری اثر درمان‌ها و مقایسه سازمان بافت پیر با یک وضعیت جوان‌تر ارائه داد.

علاوه بر این، تحلیل‌های مسیر فضایی سلول‌های منفرد نشان دادند که وضعیت مشاهده شده لزوماً از طریق یک مسیر واحد به وجود نمی‌آید. چندین انتقال به مقصد سلولی می‌تواند به میکروگلیای پیر، پروالتهابی و به طور همزمان مرتبط با پیری و بیماری منجر شود، نتیجه‌ای که پیچیدگی طراحی درمان‌های هدفمند برای این جمعیت را زیر سوال می‌برد.

اثر مداخلات سنوتراپی

محققان دو نوع مداخله سنوتراپی را آزمایش کردند: داروهای داروشناختی و داروهای دارویی. در هر دو مورد، هدف کاهش حضور میکروگلیا GAL3+ مرتبط با بیماری‌ها در ماده سفید بود، به جای تغییر به طور تصادفی تمام سلول‌های ایمنی مغز.

مداخلات، فراوانی این جمعیت سلولی را کاهش دادند و به طور جزئی سازمان میکروگلیایی جوان‌تری را در فیمبریای پیر بازسازی کردند. نتیجه از ایده‌ای حمایت می‌کند که بخشی از بی‌نظمی مرتبط با پیری کاملاً ثابت نیست، اگرچه آزمایش نمی‌تواند نتیجه‌گیری کند که همان اثر با شدت یکسان در افراد ظاهر خواهد شد.

مطالعه منتشر شده در مجله Nature Aging بیان می‌کند که حذف سلول‌های پیری می‌تواند به ماده سفید کمک کند با کاهش یک مؤلفه التهابی که عملکرد آن را مختل می‌کند. این تفسیر با کارهای قبلی در مدل‌های موش همخوانی دارد، جایی که حذف سلول‌های پیری با بهبود عملکرد شناختی و تغییرات مطلوب در فرآیندهای نورودژنراتیو مرتبط بوده است.

اهمیت نتیجه همچنین در همگرایی روش‌ها و درمان‌ها نهفته است: ابتدا جمعیت مضر با استفاده از ابزارهای فضایی شناسایی شد و سپس کاهش آن پس از مداخلات مشاهده گردید. با این حال، اثر باید به عنوان یک نمایش تجربی در حیوانات درک شود، نه به عنوان شواهدی که یک سنولیتیک آزمایش شده می‌تواند از بیماری‌های نورودژنراتیو در بیماران پیشگیری یا درمان کند.

فاصله بین موش‌ها و بیماران

سنولیتیک‌ها به دلیل تلاش برای حمله به یک ویژگی از پیری سلولی، به جای محدود شدن به تسکین عواقب آن، مورد توجه قرار گرفته‌اند. در مغز، این استراتژی با یک مشکل اضافی مواجه است: هر درمان باید به مناطق مناسب برسد و عملکرد میکروگلیای سالم را که هنوز برای نظارت ایمنی و نگهداری بافت ضروری است، حفظ کند.

ارزیابی بالینی داروهای سنولیتیک برای شرایط نورودژنراتیو هنوز محدود است. مطالعاتی وجود دارد که ترکیباتی مانند داساتینیب و کورتسیتین را در زمینه بیماری آلزایمر ارزیابی می‌کنند، اما شواهد بالینی موجود همچنان در مقایسه با حجم نتایج به دست آمده در مدل‌های حیوانی بسیار کم است.

به همین دلیل، کشف میکروگلیا پیری در فیمbria نباید به عنوان یک درمان برای پیری مغز ارائه شود. اهمیت آن در ارائه یک هدف سلولی و فضایی مشخص‌تر نهفته است، علاوه بر اینکه یک روش برای اندازه‌گیری اینکه آیا یک درمان می‌تواند محیط ماده سفید را تغییر دهد بدون اینکه به سایر مناطق سیستم عصبی آسیب برساند، ارائه می‌دهد.

گام بعدی تعیین این است که آیا امضای SenBrain، گالکتین-3 و وضعیت DAM همچنین در مغزهای انسان‌های پیر ظاهر می‌شوند و به چه میزان با علائم بالینی مرتبط هستند. در حالی که این پاسخ‌ها در دسترس نیستند، نتایج یک امکان امیدوارکننده اما هنوز تجربی را پیشنهاد می‌کنند: کاهش یک بخش از میکروگلیا مضر می‌تواند به بازیابی عملکردهای مغز پیر کمک کند، هرچند که انتقال پزشکی نیاز به مطالعات اضافی در زمینه ایمنی و اثربخشی دارد.

این محتوا صرفاً برای اطلاع‌رسانی عمومی ارائه شده است و به‌منزله مشاوره مالی، سرمایه‌گذاری، حقوقی یا مالیاتی تلقی نمی‌شود. هرگونه رویداد، جایزه، کمپین آنلاین یا اطلاعات مرتبط که در اینجا ذکر شده است، نباید به‌عنوان توصیه، ترغیب یا دعوت به خرید، فروش، معامله یا هرگونه دادوستد دیگر دارایی‌های رمزارزی تلقی شود. دارایی‌های رمزارزی از نوسان بالایی برخوردار هستند و ممکن است منجر به زیان شوند. دسترسی به خدمات، محصولات و رویدادهای مرتبط با WEEX ممکن است بسته به منطقه جغرافیایی متفاوت باشد. اطمینان از اینکه استفاده شما از این خدمات با قوانین و مقررات محلی مطابقت دارد، بر عهده خود شماست.