Senolityki redukują szkodliwą mikroglia w starzejących się mózgach myszy

**Badacze zidentyfikowali w starzejących się myszach populację zapalnej i starzejącej się mikroglia skoncentrowanej w białej materii mózgowej. Różne terapie senolityczne zmniejszyły te komórki i częściowo przywróciły fimbrie organizację bardziej przypominającą młody mózg, chociaż dowody kliniczne u ludzi są nadal bardzo ograniczone.

• Badanie wykryło mikroglia z cechami starzenia się oraz mikroglia związanej z chorobami w fimbrie, regionie białej materii blisko hipokampa.
• Podpis genetyczny SenBrain obejmuje ekspresję galektyny-3, znanej również jako GAL3 lub Lgals3.
• Interwencje farmakogenetyczne i farmakologiczne zmniejszyły mikroglia GAL3+ i częściowo przywróciły bardziej młodzieńczą organizację mikroglialną u myszy.

Zespół badaczy zidentyfikował w starzejących się myszach populację mikroglia, która łączy cechy starzenia się z cechami związanymi z chorobami. Komórki te koncentrują się szczególnie w białej materii bliskiej hipokampa, zwłaszcza w fimbrie, a ich obecność wiąże się z bardziej zapalnym i podatnym na starzenie się otoczeniem mózgu.

Praca oceniła różne podejścia senolityczne, czyli strategie zaprojektowane w celu eliminacji komórek starzejących się lub zmniejszenia ich szkodliwej akumulacji. Według raportu Fight Aging!, interwencje zmniejszyły obfitość mikroglia GAL3+ związanej z chorobami i pomogły częściowo odzyskać organizację mikroglialną bardziej przypominającą tę obserwowaną u młodych zwierząt, chociaż wyniki dotyczą nadal modeli myszy.

Populacja komórkowa skoncentrowana w białej materii

Biała materia mózgowa doświadcza zmian strukturalnych i funkcjonalnych podczas starzenia się, a te zmiany zostały powiązane z upadkiem poznawczym. Jednak komórkowe i molekularne wyjaśnienie jej selektywnej podatności nie jest jeszcze całkowicie zdefiniowane, dlatego badanie koncentruje się na obszarze, który przez długi czas był mniej eksponowany niż inne regiony mózgowe.

Mikroglia jest częścią wrodzonego układu odpornościowego mózgu i pełni funkcje monitorowania, utrzymania i odpowiedzi na uszkodzenia. Z biegiem czasu niektóre z tych komórek mogą przyjmować trwałe stany aktywacji i zapalenia, co przestaje być ochronne, gdy w sposób ciągły wpływa na otoczenie neuronalne i strukturę obwodów mózgowych.

W starzejących się myszach badacze odkryli, że fenotypy mikroglia związanej z chorobami, znane jako DAM, konwergują z podpisem starzenia się w białej materii przylegającej do hipokampa. Fimbria wyróżniała się jako punkt akumulacji, co sugeruje, że niektóre szlaki połączeń mózgowych mogą być szczególnie wrażliwe na połączenie starzenia się, zapalenia i zmian komórkowych.

Odkrycie to nie oznacza, że cała mikroglia obecna w starym mózgu jest szkodliwa ani że starzenie się samo w sobie wyjaśnia upadek poznawczy. Raczej identyfikuje specyficzny i wzbogacony stan komórkowy w konkretnym regionie, którego obecność wydaje się wyraźna i przynajmniej częściowo podatna na modyfikacje za pomocą ukierunkowanych interwencji.

Jak zidentyfikowano komórki starzejące się

Aby scharakteryzować tę populację, zespół połączył regionalne profile ekspresji genów z technikami immunomarkowania GeoMx, cyfrowym profilowaniem przestrzennym i obrazowaniem molekularnym przestrzennym CosMx. Wspólne wykorzystanie tych narzędzi pozwoliło zaobserwować nie tylko, jakie geny były wyrażane przez komórki, ale także, gdzie znajdowały się w tkance mózgowej starzejącej się i z jakimi innymi stanami komórkowymi dzieliły przestrzeń.

Analizy ujawniły populację mikrogleju charakterystyczną dla starzejącego się mózgu, skoncentrowaną w białej materii. Jej komórki wyrażały geny związane z fenotypem DAM, a także sygnaturę starzenia nazwaną SenBrain, która obejmuje galektynę-3, zidentyfikowaną w danych jako GAL3 lub Lgals3.

Galektyna-3 działała jako istotny sygnał do odróżnienia populacji mikroglejowej, która gromadziła cechy zapalne i starcze. Obecność komórek GAL3+ w białej materii dostarczyła badaczom markera do śledzenia efektu terapii i porównania organizacji tkanek starzejących się z tymi, które uznawane są za bardziej młodzieńcze.

Ponadto analizy trajektorii przestrzennej pojedynczych komórek zasugerowały, że obserwowany stan nie powstaje koniecznie w wyniku jednej ścieżki. Wiele przejść komórkowych może prowadzić do mikrogleju starzejącego się, prozapalnego i jednocześnie związanego z starzeniem się i chorobą, co podkreśla złożoność projektowania terapii skierowanych na tę populację.

Efekt interwencji senoterapeutycznych

Badacze przetestowali interwencje senoterapeutyczne dwóch typów: farmakogenetyczne i farmakologiczne. W obu przypadkach celem było zmniejszenie obecności mikrogleju GAL3+ związanego z chorobami w białej materii, zamiast bezmyślnie modyfikować wszystkie komórki immunologiczne w mózgu.

Interwencje zmniejszyły obfitość tej populacji komórkowej i częściowo przywróciły bardziej młodzieńczą organizację mikroglejową w starzejącej się fimbrie. Wynik wspiera ideę, że część dezorganizacji związanej z wiekiem nie jest całkowicie stała, chociaż eksperyment nie pozwala na stwierdzenie, że ten sam efekt pojawi się z równą intensywnością u ludzi.

Badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Aging sugeruje, że eliminacja komórek starzejących się może przynieść korzyści białej materii, zmniejszając komponent zapalny, który zakłóca jej funkcjonowanie. Ta interpretacja pokrywa się z wcześniejszymi pracami na modelach myszy, gdzie eliminacja komórek starzejących się była związana z poprawą funkcji poznawczych i korzystnymi zmianami w procesach neurodegeneracyjnych.

Znaczenie wyniku tkwi również w zbiegu metod i terapii: najpierw zlokalizowano szkodliwą populację za pomocą narzędzi przestrzennych, a następnie zaobserwowano jej redukcję po interwencjach. Mimo to efekt należy rozumieć jako eksperymentalną demonstrację na zwierzętach, a nie jako dowód na to, że już przetestowany senolityk może zapobiegać lub leczyć choroby neurodegeneracyjne u pacjentów.

Odległość między myszami a pacjentami

Senolityki wzbudziły zainteresowanie, ponieważ dążą do atakowania cechy starzenia się komórkowego, zamiast ograniczać się do łagodzenia jego konsekwencji. W mózgu ta strategia napotyka dodatkowe trudności: każda terapia musi dotrzeć do odpowiednich obszarów i zachować funkcje zdrowego mikrogleju, który nadal jest potrzebny do nadzoru immunologicznego i utrzymania tkanki.

Ocena kliniczna leków senolitycznych w przypadku chorób neurodegeneracyjnych jest nadal ograniczona. Istnieją badania oceniające kombinacje takie jak dasatinib i kwercetyna w kontekście choroby Alzheimera, ale dostępne dowody kliniczne pozostają bardzo ograniczone w porównaniu do liczby wyników uzyskanych w modelach zwierzęcych.

Dlatego odkrycie mikrogleju starzejącego się w fimbrie nie powinno być przedstawiane jako lekarstwo na starzenie się mózgu. Jego znaczenie polega na dostarczeniu bardziej zdefiniowanego celu komórkowego i przestrzennego, a także na oferowaniu sposobu na pomiar, czy terapia zmienia środowisko białej materii bez powodowania uszkodzeń w innych obszarach układu nerwowego.

Następnym krokiem będzie określenie, czy sygnatura SenBrain, galektyna-3 oraz stan DAM pojawiają się również w starzejących się ludzkich mózgach i w jakim stopniu są związane z objawami klinicznymi. Dopóki te odpowiedzi nie będą dostępne, wyniki sugerują obiecującą, ale wciąż eksperymentalną możliwość: zmniejszenie frakcji szkodliwej mikrogleju może pomóc w przywróceniu funkcji starzejącego się mózgu, chociaż translacja medyczna wymaga dodatkowych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Niniejsza treść ma charakter wyłącznie informacyjny i nie stanowi porady finansowej, inwestycyjnej, prawnej ani podatkowej. Wszelkie wydarzenia, nagrody, promocje online lub powiązane informacje, o których tu mowa, nie powinny być traktowane jako rekomendacja, zachęta ani zaproszenie do kupna, sprzedaży, wymiany lub innego rodzaju obrotu aktywami kryptograficznymi. Aktywa kryptograficzne charakteryzują się dużą zmiennością i mogą prowadzić do strat. Dostępność usług, produktów i powiązanych wydarzeń WEEX może się różnić w zależności od regionu. Użytkownik jest odpowiedzialny za upewnienie się, że jego udział jest zgodny z obowiązującymi lokalnymi przepisami i regulacjami.