Сенолитики уменьшают вредную микроглию в стареющем мозге мышей

**Исследователи выявили у стареющих мышей популяцию воспалительной и сенесцентной микроглии, сосредоточенной в белом веществе мозга. Несколько сенолитических терапий уменьшили количество этих клеток и частично вернули фимбрию к более молодой организации, хотя клинические данные на людях все еще очень ограничены.

• Исследование обнаружило микроглию с признаками старения и микроглию, связанную с заболеваниями, в фимбрии, области белого вещества, близкой к гиппокампу.
• Генетическая подпись SenBrain включает экспрессию галектин-3, также известного как GAL3 или Lgals3.
• Фармакогенетические и фармакологические вмешательства уменьшили микроглию GAL3+ и частично восстановили более юную организацию микроглии у мышей.

Команда исследователей выявила у стареющих мышей популяцию микроглии, которая сочетает признаки старения с характеристиками, связанными с заболеваниями. Эти клетки особенно сосредоточены в белом веществе, близком к гиппокампу, особенно в фимбрии, и их присутствие связано с более воспалительной и уязвимой для старения мозговой средой.

Работа оценивала несколько сенолитических подходов, то есть стратегий, разработанных для удаления сенесцентных клеток или снижения их вредного накопления. Согласно отчету Fight Aging!, вмешательства уменьшили количество микроглии GAL3+, связанной с заболеваниями, и помогли частично восстановить более юную организацию микроглии, хотя результаты все еще относятся к моделям на мышах.

Популяция клеток, сосредоточенная в белом веществе

Белое вещество мозга претерпевает структурные и функциональные изменения в процессе старения, и эти изменения были связаны с когнитивным упадком. Тем не менее, клеточное и молекулярное объяснение его избирательной уязвимости еще не полностью определено, поэтому исследование сосредоточено на области, которая долгое время была менее заметной, чем другие области мозга.

Микроглия является частью врожденной иммунной системы мозга и выполняет функции наблюдения, поддержания и реакции на повреждения. Со временем некоторые из этих клеток могут принимать устойчивые состояния активации и воспаления, трансформация, которая перестает быть защитной, когда она устойчиво влияет на нейрональную среду и структуру мозговых цепей.

У стареющих мышей исследователи обнаружили, что фенотипы микроглии, связанные с заболеваниями, известные как DAM, пересекаются с подписью старения в белом веществе, прилегающем к гиппокампу. Фимбрия выделяется как точка накопления, что предполагает, что определенные пути мозговой связи могут быть особенно чувствительны к сочетанию старения, воспаления и клеточных изменений.

Это открытие не означает, что вся микроглия, присутствующая в старом мозге, вредна, или что старение само по себе объясняет когнитивный упадок. Скорее, оно идентифицирует конкретное клеточное состояние, обогащенное в определенной области, присутствие которого кажется заметным и, по крайней мере частично, поддающимся изменению с помощью целевых вмешательств.

Как были идентифицированы сенесцентные клетки

Чтобы охарактеризовать эту популяцию, команда объединила региональные профили экспрессии генов с техниками иммуноокрашивания GeoMx, цифрового пространственного профилирования и пространственного молекулярного изображения CosMx. Совместное использование этих инструментов позволило наблюдать не только за тем, какие гены экспрессировались клетками, но и за тем, где они располагались в стареющем мозговом ткани и с какими другими клеточными состояниями они делили пространство.

Анализы показали, что существует популяция микроглии, уникальная для стареющего мозга и сосредоточенная в белом веществе. Ее клетки выражали гены, связанные с фенотипом DAM, наряду с сигнатурой старения, называемой SenBrain, которая включает галектин-3, идентифицированный в данных как GAL3 или Lgals3.

Галектин-3 функционировал как важный сигнал для различения популяции микроглии, накапливающей воспалительные и стареющие признаки. Наличие клеток GAL3+ в белом веществе дало исследователям маркер для отслеживания эффекта терапий и сравнения организации стареющей ткани с состоянием, считающимся более юным.

Кроме того, анализы пространственной траектории отдельных клеток предположили, что наблюдаемое состояние не возникает обязательно через единственный путь. Множественные переходы клеточного назначения могут привести к стареющей, про-воспалительной микроглии, одновременно ассоциированной со старением и болезнью, что подчеркивает сложность разработки целевых методов лечения для этой популяции.

Эффект сенотерапевтических вмешательств

Исследователи испытали сенотерапевтические вмешательства двух типов: фармакогенетические и фармакологические. В обоих случаях целью было уменьшить присутствие микроглии GAL3+, связанной с заболеваниями, в белом веществе, вместо того чтобы без разбора модифицировать все иммунные клетки мозга.

Вмешательства уменьшили количество этой клеточной популяции и частично восстановили более юную микроглиальную организацию в стареющей фимбрии. Результат поддерживает идею о том, что часть дезорганизации, связанной со старением, не является полностью фиксированной, хотя эксперимент не позволяет заключить, что тот же эффект появится с такой же интенсивностью у людей.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, предполагает, что удаление стареющих клеток может принести пользу белому веществу, уменьшая воспалительный компонент, который нарушает его функционирование. Эта интерпретация совпадает с предыдущими работами на моделях мышей, где удаление стареющих клеток было связано с улучшением когнитивной функции и благоприятными изменениями в процессах нейродегенерации.

Значимость результата также заключается в конвергенции методов и лечения: сначала была локализована вредная популяция с помощью пространственных инструментов, а затем было замечено ее уменьшение после вмешательств. Тем не менее, эффект следует понимать как экспериментальную демонстрацию на животных, а не как доказательство того, что уже испытанный сенолитик может предотвратить или лечить нейродегенеративные заболевания у пациентов.

Расстояние между мышами и пациентами

Сенолитики вызвали интерес, потому что они стремятся атаковать характеристику клеточного старения, вместо того чтобы ограничиваться облегчением его последствий. В мозге эта стратегия сталкивается с дополнительной трудностью: любое лечение должно достигать соответствующих областей и сохранять функции здоровой микроглии, которая по-прежнему необходима для иммунного наблюдения и поддержания ткани.

Клиническая оценка сенолитиков для нейродегенеративных заболеваний все еще ограничена. Есть исследования, которые оценивают комбинации, такие как дасатиниб и кверцетин в контексте болезни Альцгеймера, но доступные клинические данные по-прежнему очень ограничены по сравнению с объемом результатов, полученных на животных моделях.

Поэтому открытие стареющей микроглии в фимбрии не должно представляться как лекарство от старения мозга. Его важность заключается в том, чтобы предоставить более четкую клеточную и пространственную мишень, а также предложить способ измерить, достигает ли терапия изменения в окружении белого вещества, не нанося ущерба другим областям нервной системы.

Следующим шагом будет определение того, появляются ли сигнатура SenBrain, галектин-3 и состояние DAM также в стареющих человеческих мозгах и в какой степени они связаны с клиническими симптомами. Пока эти ответы недоступны, результаты предполагают многообещающую, но все еще экспериментальную возможность: снижение доли поврежденной микроглии может помочь восстановить функции стареющего мозга, хотя медицинская трансляция требует дополнительных исследований безопасности и эффективности.

Этот контент предоставляется исключительно в общих информационных целях и не является финансовым, инвестиционным, юридическим или налоговым советом. Любые мероприятия, вознаграждения, онлайн-акции или связанная с ними информация, упомянутые в настоящем документе, не должны рассматриваться как рекомендация, приглашение к покупке, продаже, торговле или иной сделке с какими-либо криптоактивами. Криптоактивы очень волатильны и могут привести к убыткам. Доступность услуг, продуктов WEEX и связанных с ними событий может варьироваться в зависимости от региона. Вы несете ответственность за обеспечение того, чтобы ваше участие соответствовало применимым местным законам и нормативным актам.