Сенолітики зменшують шкідливу мікроглію в старіючому мозку мишей

**Дослідники виявили у старіючих мишей популяцію запальної та сенесцентної мікроглії, зосередженої в білій речовині мозку. Кілька сенолітичних терапій зменшили ці клітини та частково повернули фімбрію до організації, більш схожої на молодий мозок, хоча клінічні докази у людей все ще дуже обмежені.

• Дослідження виявило мікроглію з ознаками сенесценції та мікроглію, пов'язану з хворобами, у фімбрії, регіоні білої речовини, близькому до гіпокампу.
• Генетичний підпис SenBrain включає експресію галектину-3, також відомого як GAL3 або Lgals3.
• Фармакогенетичні та фармакологічні втручання зменшили мікроглію GAL3+ та частково відновили більш юнацьку організацію мікроглії у мишей.

Команда дослідників виявила у старіючих мишей популяцію мікроглії, яка поєднує ознаки сенесценції з характеристиками, пов'язаними з хворобами. Ці клітини особливо зосереджені в білій речовині, що прилягає до гіпокампу, зокрема у фімбрії, і їхня присутність пов'язана з більш запальним середовищем мозку, вразливим до вікових змін.

Робота оцінила кілька сенолітичних підходів, тобто стратегій, спрямованих на усунення сенесцентних клітин або зменшення їх шкідливого накопичення. Згідно з доповіддю Fight Aging!, втручання зменшили кількість мікроглії GAL3+, пов'язаної з хворобами, і допомогли частково відновити організацію мікроглії, більш схожу на ту, що спостерігається у молодих тварин, хоча результати все ще відносяться до моделей мишей.

Популяція клітин, зосереджена в білій речовині

Біла речовина мозку зазнає структурних і функціональних змін під час старіння, і ці зміни пов'язані зі зниженням когнітивних функцій. Однак клітинне та молекулярне пояснення її вибіркової вразливості ще не повністю визначене, тому дослідження зосереджує увагу на зоні, яка протягом тривалого часу отримувала менше уваги, ніж інші ділянки мозку.

Мікроглія є частиною вродженої імунної системи мозку і виконує функції нагляду, підтримки та реагування на пошкодження. З часом деякі з цих клітин можуть приймати стійкі стани активації та запалення, перетворення, яке перестає бути захисним, коли постійно впливає на нейронне середовище та структуру мозкових контурів.

У старіючих мишах дослідники виявили, що фенотипи мікроглії, пов'язані з хворобами, відомі як DAM, конвергують з підписом сенесценції в білій речовині, що прилягає до гіпокампу. Фімбрія виділяється як точка накопичення, що свідчить про те, що певні шляхи мозкових з'єднань можуть бути особливо чутливими до поєднання старіння, запалення та клітинних змін.

Це відкриття не означає, що вся мікроглія, присутня в старому мозку, є шкідливою, або що сенесценція сама по собі пояснює когнітивне зниження. Скоріше, воно ідентифікує специфічний клітинний стан, збагачений у конкретному регіоні, присутність якого здається помітною і, принаймні частково, підлягає модифікації за допомогою цілеспрямованих втручань.

Як вони ідентифікували сенесцентні клітини

Щоб охарактеризувати цю популяцію, команда поєднала регіональні профілі експресії генів з техніками імуномаркування GeoMx, цифрового просторового профілювання та просторового молекулярного зображення CosMx. Спільне використання цих інструментів дозволило спостерігати не лише за тим, які гени експресуються клітинами, але й за тим, де вони розташовані в старіючій мозковій тканині та з якими іншими клітинними станами вони ділять простір.

Аналізи виявили популяцію мікроглії, яка є унікальною для старіючого мозку і зосереджена в білій речовині. Її клітини експресували гени, пов'язані з фенотипом DAM, разом з підписом старіння, що називається SenBrain, який включає галектин-3, ідентифікований у даних як GAL3 або Lgals3.

Галектин-3 слугував важливим сигналом для відрізнення популяції мікроглії, яка накопичувала запальні та старіючі ознаки. Присутність клітин GAL3+ у білій речовині надала дослідникам маркер для відстеження ефекту терапій та порівняння організації старіючих тканин з більш юнацьким станом.

Крім того, аналізи просторової траєкторії окремих клітин припустили, що спостережуваний стан не виникає обов'язково через єдиний шлях. Багатоцільові переходи клітин можуть призвести до старіючої, про-запальної мікроглії, яка одночасно асоціюється зі старінням та захворюваннями, висновок, який підкреслює складність розробки лікування, націленого на цю популяцію.

Вплив сенотерапевтичних втручань

Дослідники випробували сенотерапевтичні втручання двох типів: фармакогенетичні та фармакологічні. У обох випадках метою було зменшити присутність мікроглії GAL3+, пов'язаної із захворюваннями, у білій речовині, замість того, щоб безрозсудно модифікувати всі імунні клітини мозку.

Втручання зменшили чисельність цієї клітинної популяції та частково відновили більш юнацьку організацію мікроглії в старіючій фімбрії. Результат підтверджує ідею про те, що частина дезорганізації, пов'язаної зі старінням, не є повністю фіксованою, хоча експеримент не дозволяє зробити висновок, що той же ефект з'явиться з такою ж інтенсивністю у людей.

Дослідження, опубліковане в журналі Nature Aging, стверджує, що видалення старіючих клітин може бути корисним для білої речовини, зменшуючи запальний компонент, який порушує її функціонування. Це тлумачення збігається з попередніми роботами на моделях мишей, де видалення старіючих клітин пов'язувалося з покращенням когнітивної функції та сприятливими змінами в процесах нейродегенерації.

Значення результату також полягає в конвергенції методів і лікувань: спочатку було локалізовано шкідливу популяцію за допомогою просторових інструментів, а потім спостерігалося її зменшення після втручань. Проте ефект слід розуміти як експериментальну демонстрацію на тваринах, а не як доказ того, що вже перевірений сенолітик може запобігти або лікувати нейродегенеративні захворювання у пацієнтів.

Відстань між мишами та пацієнтами

Сенолітики викликали інтерес, оскільки вони намагаються атакувати характеристику старіння клітин, а не обмежуватися полегшенням їх наслідків. У мозку ця стратегія стикається з додатковими труднощами: будь-яке лікування повинно досягати відповідних регіонів і зберігати функції здорової мікроглії, яка все ще необхідна для імунного нагляду та підтримки тканини.

Клінічна оцінка сенолітиків для нейродегенеративних захворювань все ще обмежена. Є дослідження, які оцінюють комбінації, такі як дасатиніб і кверцетин у контексті хвороби Альцгеймера, але доступні клінічні дані залишаються дуже обмеженими в порівнянні з обсягом результатів, отриманих на тваринних моделях.

Тому відкриття старіючої мікроглії у фімбрії не повинно подаватися як лікування старіння мозку. Її важливість полягає в наданні більш чіткої клітинної та просторової мішені, а також у пропозиції способу вимірювання, чи терапія здатна змінити середовище білої речовини, не завдаючи шкоди іншим регіонам нервової системи.

Наступним кроком буде визначення, чи з'являються підпис SenBrain, галектин-3 та стан DAM також у старіючих людських мозках і в якій мірі вони пов'язані з клінічними симптомами. Поки ці відповіді не будуть доступні, результати вказують на обнадійливу, але ще експериментальну можливість: зменшення частки пошкодженої мікроглії може допомогти відновити функції старіючого мозку, хоча медичний перехід вимагає додаткових досліджень безпеки та ефективності.

Цей контент надано лише для загальних інформаційних цілей і не є фінансовою, інвестиційною, юридичною чи податковою консультацією. Події, нагороди, онлайн-акцій або пов’язану інформацію, згадана тут, не слід розглядати як рекомендацію, прохання чи запрошення до купівлі, продажу, торгівлі чи інших операцій з криптоактивами. Криптоактиви є дуже волатильними та можуть призвести до збитків. Доступність послуг, продуктів WEEX та пов’язаних із ними подій може відрізнятися залежно від регіону. Ви несете відповідальність за забезпечення відповідності вашої участі чинному місцевому законодавству та нормативним актам.