معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ينشئ خريطة للبحث عن علاجات لمرض هنتنغتون والإدمان

**تكشف خريطة أنشأها باحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا عن 31 مجموعة فرعية من العصبونات في الجسم المخطط، وتوضح سبب شدة تأثر بعض الخلايا بمرض هنتنغتون، في حين ترتبط خلايا أخرى بالإدمان والاكتئاب والفصام.

• حلل الفريق أنسجة بشرية بعد الوفاة، وحدد 31 مجموعة فرعية من العصبونات باستخدام تقنيات جزيئية ومكانية متنوعة.
• أظهرت عصبونات D1 وD2 غير النمطية صلات باضطرابات تعاطي المواد، ومضادات الاكتئاب، والاستجابة لكلوزابين.
• قد تستدعي الاختلافات بين البشر والفئران، ولا سيما في مستقبل الأفيون OPRM1، تحسين النماذج البحثية.

طوّر باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا خريطة خلوية للجسم المخطط، وهي منطقة عميقة في الدماغ ترتبط بالحركة واتخاذ القرارات والعادات ومعالجة المكافآت. وتحدد الخريطة 31 مجموعة فرعية من العصبونات استنادًا إلى الجينات التي تعبّر عنها، كما تقدم دليلًا لدراسة أمراض مثل هنتنغتون والفصام والاكتئاب واضطرابات تعاطي المواد.

يجمع هذا العمل، المنشور في مجلة Cell، بين تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) على مستوى الخلية الواحدة وتقنيات قادرة على تحديد مواقع هذه المجموعات داخل أنسجة الدماغ. ووفقًا لـMIT News، قد تساعد النتائج في تصميم أدوية تستهدف خلايا محددة، بدلًا من الاعتماد على علاجات عامة أكثر قد تسبب آثارًا جانبية خطيرة.

خريطة لتنظيم تعقيد الجسم المخطط

يستقبل الجسم المخطط إشارات من القشرة المخية والدماغ المتوسط والحُصين ومناطق أخرى، ويعمل كنقطة تكامل لتنسيق التخطيط والحركة والقرارات والمكافأة. كما يجعل هذا الموقع منه بنية مهمة في الإدمان وإحدى المناطق الأكثر تأثرًا بمرض هنتنغتون والفصام واضطرابات عصبية أخرى.

ركزت الدراسة على العصبونات الشوكية المتوسطة، وهي النوع الخلوي الأكثر وفرة في الجسم المخطط، وتستجيب للدوبامين. وينتمي معظمها إلى المسار المباشر الذي يعزز الحركة، أو المسار غير المباشر الذي يساعد على كبح الأفعال غير المرغوب فيها؛ ويتميز المساران إلى حد كبير بمستقبلي الدوبامين D1 وD2.

لكن هذا التقسيم الأساسي لا يفسر كل التنوع الوظيفي في المنطقة، ولا سيما في أجزائها البطنية. وقد تناولت أبحاث سابقة مناطق فرعية محددة واستخدمت معايير مختلفة لتصنيف الخلايا، ما أدى إلى تشتت صعّب استخلاص مبادئ عامة لتنظيم الجسم المخطط البشري.

ولمعالجة هذه المسألة، تعاون العلماء مع بنوك أنسجة دماغية في الولايات المتحدة وكندا، وجمعوا عينات بعد الوفاة من مناطق تشريحية مختلفة. ثم استخدموا تسلسل الحمض النووي الريبي على مستوى الخلية الواحدة، والتهجين الفلوري الموضعي متعدد الإرسال، وعلم النسخ المكاني؛ وهي أدوات مكّنتهم من تحديد الجينات النشطة وموقع كل مجموعة في الأنسجة.

عصبونات مرتبطة بالإدمان والذهان

ميز التحليل تسعة أنواع من العصبونات الشوكية المتوسطة ضمن المجموعات الفرعية الـ31 التي جرى تحديدها. ومن بينها مجموعتان غير نمطيتين قد تكونان مهمتين على نحو خاص لفهم الفصام والاكتئاب واضطرابات تعاطي المواد، وفقًا للأنماط الجينية المرصودة.

أظهرت المجموعة التي سُميت D1 غير النمطية تعبيرًا مرتفعًا عن جينات مرتبطة بالإدمان والاستجابة للمواد، بما فيها جينات مرتبطة بالمواد الأفيونية. وعلى وجه الخصوص، لاحظ الباحثون حضورًا قويًا لجين OPRM1، الذي يشفّر مستقبل الأفيون ميو، ويؤدي دورًا محوريًا في استجابة بعض الخلايا لهذه المركبات.

أما مجموعة D2 غير النمطية، فأظهرت تعبيرًا مرتفعًا عن جينات تستجيب للأدوية المضادة للاكتئاب. وبدا أن المجموعتين تستجيبان بقوة لكلوزابين، وهو دواء مضاد للذهان يُستخدم لعلاج الفصام ويُعد من أكثر العلاجات المتاحة فاعلية لبعض المرضى.

قد يسبب كلوزابين آثارًا ضارة خطيرة، منها اضطراب دموي قد يكون مميتًا لدى نسبة صغيرة من المرضى. وقالت مريم هايمان، أستاذة بيكوور لعلم الأعصاب ومديرة معهد بيكوور للتعلم والذاكرة في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، إن فهم الخلايا التي يؤثر فيها الدواء قد يتيح تطوير علاجات أكثر استهدافًا للذهان، مع آثار ضارة أقل.

القابلية للإصابة بمرض هنتنغتون

تقدم الخريطة أيضًا تفسيرًا جزيئيًا لزيادة قابلية الجسم المخطط الظهري للإصابة بمرض هنتنغتون. وينشأ هذا المرض الوراثي عن نسخة من جين huntingtin تحتوي على عدد مفرط من تكرارات CAG، وهي مقاطع متكررة من الحمض النووي يمكن أن يزداد عددها بمرور الوقت وتجعل البروتين المتحوّر أكثر ضررًا.

وجد الباحثون أن المجموعات الظهرية من العصبونات الشوكية المتوسطة تعبّر بمستويات أعلى عن الجينين MSH2 وMSH3. ويشارك كلاهما في آليات تعزز زيادة تكرارات CAG في جين huntingtin، وهو تراكم قد يفاقم الضرر الخلوي المرتبط بالمرض.

كما حدد الفريق مجموعة غير مألوفة من العصبونات الشوكية المتوسطة تشكل تراكيب شبيهة بالجزر في الجسم المخطط البطني. وبدا أن هذه الخلايا أكثر مقاومة لتراكم تكرارات CAG، ما يجعلها نموذجًا طبيعيًا محتملًا لدراسة كيفية اكتساب عصبونات أخرى حماية مماثلة.

وأشارت هايمان إلى أن مقارنة الجينات التي تعبّر عنها هذه الخلايا وتلك التي تبقيها غير نشطة قد توفر دلائل تساعد على تعزيز مقاومة عصبونات شوكية متوسطة أخرى. ولا يشكل هذا الاكتشاف علاجًا حتى الآن، لكنه يحدد أهدافًا بيولوجية قد توجه أبحاثًا جديدة حول تطور مرض هنتنغتون وحماية الخلايا الأكثر عرضة للخطر.

تحذير بشأن نماذج الفئران

قارن العلماء الأنسجة البشرية بعينات من الفئران، ووجدوا اختلافات كبيرة في التعبير عن الجينات المرتبطة بالاستجابة للأدوية واضطرابات تعاطي المواد. وكان أبرز اختلاف متعلقًا بجين OPRM1، الذي يُعبّر عنه بمستويات مرتفعة في عصبونات D1 البشرية غير النمطية، لكن ليس في المجموعة المناظرة لدى القوارض.

يشير هذا الاختلاف إلى أن نماذج الفئران القياسية قد لا تحاكي بيولوجيا البشر بالكامل فيما يتعلق بالاستجابة للمواد الأفيونية. ولجعلها أكثر دقة، يقترح الباحثون أن تطوير حيوانات تعبّر عن ذلك المستقبل بطريقة أقرب إلى ما يُلاحظ لدى البشر قد يكون ضروريًا.

لا يبطل التباين بين الأنواع تلقائيًا الأبحاث التي تستخدم القوارض، لكنه يستلزم استخدامها بدقة أكبر. وأوضحت هايمان أن النماذج الحيوانية تظل مفيدة لدراسة الجينات المحفوظة بين الأنواع، بينما قد تتطلب أسئلة أخرى نماذج جرى إضفاء صفات بشرية عليها جزئيًا.

أُنشئت الخريطة باستخدام أنسجة تبرعت بها عائلات، وبالتعاون بين تخصصات ومؤسسات مختلفة، وهو جانب يرى المؤلفون أنه ضروري لتمثيل التنوع التشريحي للجسم المخطط البشري. ووصفت مريم هايمان الخريطة بأنها أساس لمشروعات مستقبلية حول مرض هنتنغتون واضطراب تعاطي المواد الأفيونية، إذ كان من الضروري معرفة الخلايا التي تكوّن هذه المنطقة بدقة أكبر قبل اختبار استراتيجيات جديدة.

وكان من بين المؤلفين الرئيسيين للدراسة رايلي لينفيل، وهو باحث ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وبنجامين جيمس، وهو طالب دراسات عليا في المؤسسة. كما أُدرجت مريم هايمان ومانوليس كيليس، أستاذ علوم الحاسوب في مختبر علوم الحاسوب والذكاء الاصطناعي في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وعضو معهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد، ودانا غابوزدا، الباحثة الرئيسية في معهد دانا فاربر للسرطان وأستاذة علم الأعصاب في مستشفى بريغهام والنساء وكلية الطب بجامعة هارفارد، بوصفهم مؤلفين رئيسيين.

حصل البحث على تمويل جزئي من المعاهد الوطنية للصحة، ومؤسسة جي هارولد وليلى واي ماذرز الخيرية، ومؤسسة فريدوم توغيذر، ومؤسسة ناتاليا للصحة النفسية، ومؤسسة عائلة بيسواس، ومعهد ميلكن. وسيعتمد أثره مستقبلًا على قدرة فرق أخرى على تحويل مجموعات الخلايا وبصماتها الجينية إلى أهداف دوائية آمنة، وهي مهمة لا تزال تتطلب تحققًا تجريبيًا وسريريًا.

يُقدَّم هذا المحتوى لأغراض معلوماتية عامة فقط، ولا يُشكل مشورة مالية أو استثمارية أو قانونية أو ضريبية. ولا ينبغي اعتبار أي فعاليات أو مكافآت أو عروض ترويجية عبر الإنترنت أو أي معلومات ذات صلة واردة فيه توصيةً أو طلبًا أو دعوةً لشراء الأصول المشفرة أو بيعها أو تداولها أو إجراء أي معاملات أخرى عليها. تتميز الأصول المشفرة بتقلبات سعرية مرتفعة وقد تؤدي إلى خسائر. وقد يختلف مدى توفر خدمات WEEX ومنتجاتها والفعاليات المرتبطة بها حسب المنطقة. وتقع على عاتقك مسؤولية التأكد من أن مشاركتك تتوافق مع القوانين واللوائح المحلية المعمول بها.