Seneszente Mikroglia setzt DLK1 frei und schädigt das alternde Gehirn

**Eine Untersuchung an Mäusen und menschlichen Modellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden, weist auf das Protein DLK1 als möglichen Zusammenhang zwischen der Seneszenz der Mikroglia, dem Verlust von Myelin und der altersbedingten neuronalen Dysfunktion hin.

• Die Mikroglia mit verkürzten Telomeren zeigte Anzeichen von Seneszenz und ein verändertes Sekretionsprofil.
• Das lösliche DLK1 nahm in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit alter Mäuse zu, während dessen Entfernung dieses Signal reduzierte.
• Das Molekül beeinflusste die Reifung von Oligodendrozyten und die Kalziumsignalgebung in erregenden Neuronen.

Seneszente Zellen sammeln sich im Laufe der Zeit an und setzen Substanzen frei, die das Gewebe, in dem sie verbleiben, verändern können. Eine Untersuchung, die sich auf das alternde Gehirn konzentriert, weist nun auf ein spezifisches Signal, das lösliche DLK1, als einen der Mechanismen hin, durch die seneszente Mikroglia Myelin und die neuronale Funktion schädigen kann. Die Ergebnisse stammen aus Experimenten mit Mäusen, der Analyse von Gehirngewebe und menschlichen Modellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden.

Zelluläre Seneszenz tritt auf, wenn eine Zelle nach Stress oder Erreichen ihrer Replikationsgrenze dauerhaft aufhört, sich zu teilen. In der Jugend entfernt das Immunsystem diese Zellen in der Regel effizienter, aber das Altern der Abwehrkräfte ermöglicht es ihnen, zu überleben, sich anzusammeln und ein entzündliches Milieu aufrechtzuerhalten. Der beschriebene Befund zeigt noch keine Therapie für kognitive Beeinträchtigungen auf, schlägt jedoch einen biologischen Weg vor, der neue Forschungen anleiten könnte.

Die Arbeit wurde von Fight Aging! auf der Grundlage einer offenen Studie über Mikroglia mit verkürzten Telomeren und deren Beziehung zum Altern des Gehirns präsentiert. Die Autoren beschreiben die Mikroglia als die ansässigen angeborenen Immunzellen des zentralen Nervensystems, deren Funktionen weit über das Angreifen von Krankheitserregern oder das Entfernen beschädigter Zellen hinausgehen. Sie überwachen auch das Gewebe, sind an dessen Erhaltung beteiligt und tragen zur Erhaltung neuronaler Schaltkreise bei, sodass eine anhaltende Veränderung ihres Verhaltens weitreichende Auswirkungen haben kann.

Telomere und Seneszenz im Gehirn

Telomere schützen die Enden der Chromosomen, verkürzen sich jedoch allmählich aufgrund des Problems der terminalen Replikation. Wenn die Verkürzung einen kritischen Punkt erreicht, aktiviert die Zelle eine Bremsung des Zellzyklus und tritt in die replizierende Seneszenz ein, einen Zustand, in dem sie aufhört, sich zu vermehren, aber weiterhin Signale freisetzt, die die benachbarten Zellen beeinflussen können.

Das Phänomen ist besonders relevant bei Gliazellen, darunter Mikroglia, Astrozyten und Oligodendrozyten, da diese nach der Entwicklung eine proliferative Fähigkeit beibehalten. Darüber hinaus können sie ihre Replikationsaktivität als Reaktion auf Verletzungen des zentralen Nervensystems und andere Stressfaktoren erhöhen, eine Reaktion, die zunächst zur Reparatur des Gewebes beiträgt, aber auch einen anhaltenden Druck auf ihre Telomere ausüben kann.

Die zitierte Analyse stellte fest, dass die Telomerverkürzung in der weißen Substanz des Gehirns nachgewiesen wird, während die Länge der Telomere in der grauen Substanz relativ stabil bleibt. Dieser Unterschied ist wichtig, da die weiße Substanz auf mit Myelin umhüllte Strukturen angewiesen ist, um Signale zwischen verschiedenen Gehirnregionen zu übertragen, und jede Veränderung dieser Isolation die neuronale Kommunikation beeinträchtigen kann, ohne die Neuronen sofort zu zerstören.

Die Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen hat zunehmend der übermäßig entzündlichen Mikroglia Aufmerksamkeit geschenkt. Diese Zellen können auf Pathologien wie Tauopathie und die Ansammlung von Beta-Amyloid reagieren, indem sie proliferative Programme reaktivieren, sodass derselbe Prozess, der darauf abzielt, den Schaden zu begrenzen, den replikativen Stress erhöhen und einen seneszenten Zustand fördern könnte, der mit pathologischem Altern verbunden ist.

DLK1 als Schadenssignal

Um die Folgen dieses Zustands zu untersuchen, analysierten die Forscher Gehirne von Mäusen mit verkürzten Telomeren. Bei diesen Tieren fanden sie Lipofuszinose, Hypomyelinisierung, Atrophie der Mikroglia und kognitive Defizite, sowie Signale, die mit einer beschleunigten glialen Alterung übereinstimmten, die durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung nachgewiesen wurden.

Die molekulare Analyse identifizierte erhöhte Wege, die mit der Seneszenz der Mikroglia in Verbindung stehen, und ermöglichte die Lokalisierung des Liganden delta-like non-canonical Notch ligand 1, bekannt als DLK1, als ein Signal, das mit diesem Zellzustand assoziiert ist. In einem Modell von menschlicher Mikroglia, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurde, erschien die lösliche Form des Moleküls, genannt sDLK1, erhöht, als die Zellen Merkmale der Seneszenz annahmen.

Das Signal beschränkte sich nicht auf die Zellkultur. sDLK1 erhöhte sich auch in der cerebrospinalen Flüssigkeit von Mäusen mit verkürzten Telomeren und von Tieren, die auf natürliche Weise gealtert waren, während die Depletion der Mikroglia diesen Anstieg beseitigte. Diese Beziehung deutet darauf hin, dass die Mikroglia eine relevante Quelle des Moleküls im gealterten Gehirn darstellt, obwohl sie nicht allein beweist, dass sie die einzige Quelle ist oder dass dasselbe Verhalten bei allen Menschen auftritt.

Die nachfolgenden Experimente bewerteten, was passiert, wenn sDLK1 im Körper erhöht wird. Der Anstieg führte zu Hypomyelinisierung und blockierte die Progression der Zelllinie der Oligodendrozyten, Zellen, die für die Produktion von Myelin im zentralen Nervensystem verantwortlich sind; mit anderen Worten, das Signal störte die notwendige Reifung, um die Isolation der Nervenfasern aufrechtzuerhalten.

Auswirkungen auf Oligodendrozyten und Neuronen

Myelin fungiert als eine Hülle, die die schnelle und koordinierte Übertragung von Impulsen zwischen Neuronen erleichtert. Wenn es abnimmt, können die neuronalen Netzwerke an Effizienz verlieren, und das Problem kann sich eher als eine Störung der Kommunikation zwischen Regionen als als sichtbare Verletzung einer einzelnen Struktur äußern.

In menschlichen Systemen, die auf induzierten pluripotenten Stammzellen basieren, verschlechterte sDLK1 die Reifung der Oligodendrozyten. Dieses Ergebnis stimmt mit den Beobachtungen bei Mäusen überein und verstärkt die Hypothese, dass ein Übermaß an Signal auf unterstützende Zellen wirken kann, die für die Aufrechterhaltung der funktionalen Architektur des Gehirns unerlässlich sind.

Die menschlichen Modelle zeigten auch Veränderungen in der Kalziumsignalgebung der erregenden Neuronen. Kalzium spielt eine wesentliche Rolle in den Kommunikationsprozessen der Neuronen, sodass eine Störung seiner Dynamik die Reaktion dieser Zellen verändern kann, obwohl die beschriebenen Ergebnisse nicht allein eine vollständige Erklärung der kognitiven Defizite während des Alterns darstellen.

Die Kombination beider Effekte bietet eine mögliche Erklärung für den umfassenden Einfluss der seneszenten Mikroglia: sDLK1 könnte gleichzeitig die Reifung der Myelin-produzierenden Zellen und die Aktivität der Neuronen, die auf eine präzise Signalgebung angewiesen sind, beeinträchtigen. Dennoch müssen die Ergebnisse als experimentelle Evidenz für einen konkreten Weg interpretiert werden, nicht als Beweis dafür, dass DLK1 alle Prozesse erklärt, die mit Alzheimer, kognitiven Verlusten oder Gehirndegeneration verbunden sind.

Implikationen für das Altern des Gehirns

Die Studie stellt die mikrogliale Seneszenz ins Zentrum einer Kette, die mit replizierendem Stress und der Verkürzung der Telomere beginnt. Danach nehmen die Zellen ein verändertes Sekretionsprofil an, setzen sDLK1 frei und beeinflussen andere Zellpopulationen, die die Integrität der weißen Substanz und die neuronale Aktivität unterstützen.

Diese Interpretation hilft auch, zwei Funktionen der Mikroglia zu trennen, die oft als gegensätzlich dargestellt werden. Immunüberwachung und Reaktion auf Schäden sind für das zentrale Nervensystem notwendig, aber eine anhaltende Aktivierung oder stabile Seneszenz kann eine schützende Reaktion in eine Quelle schädlicher Signale für das Gewebe verwandeln.

Die Möglichkeit, dass sDLK1 als Indikator für altersassoziierte Veränderungen dient, wird von zukünftigen Forschungen abhängen, die sein Verhalten in weiteren Kontexten messen und seinen Ursprung genau bestimmen. Das verfügbare Material weist lediglich auf Anstiege in der cerebrospinalen Flüssigkeit von Mausmodellen und Auswirkungen auf menschliche Stammzellensysteme hin, sodass es noch nicht möglich ist, einen klinischen Schwellenwert, eine Behandlung oder einen diagnostischen Test vorzuschlagen.

Die Ergebnisse eröffnen mehrere Forschungsrichtungen, darunter die Bestimmung, ob die Blockade von DLK1 die Myelinschicht erhalten kann, ohne die Immunfunktionen der Mikroglia zu beeinträchtigen. Es wird auch notwendig sein festzustellen, ob die Reduzierung der zellulären Seneszenz kognitive Defizite verändert und ob die beobachteten Effekte vom Alter, der Art der Hirnschädigung oder dem Grad der Telomerverkürzung abhängen.

Die Bedeutung des Befunds liegt darin, dass er ein spezifisches Signal innerhalb eines komplexen biologischen Prozesses identifiziert. Wenn zukünftige Arbeiten bestätigen, dass sDLK1 die gealterte Mikroglia reproduzierbar mit der Dysfunktion von Oligodendrozyten und Neuronen verbindet, könnte das Molekül zu einem zentralen Element werden, um zu verstehen, warum das Gehirn mit dem Alter an Anpassungsfähigkeit verliert.

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