Senolytika reduzieren schädliche Mikroglia im alternden Gehirn von Mäusen

**Forscher identifizierten bei älteren Mäusen eine Population von entzündlicher und seneszenter Mikroglia, die sich in der weißen Substanz des Gehirns konzentriert. Verschiedene senolytische Therapien reduzierten diese Zellen und brachten die Fimbria teilweise wieder in eine Organisation, die mehr der eines jungen Gehirns ähnelt, obwohl die klinischen Beweise beim Menschen noch sehr begrenzt sind.

• Die Studie entdeckte Mikroglia mit Merkmalen der Seneszenz und von mit Krankheiten assoziierter Mikroglia in der Fimbria, einem Bereich der weißen Substanz in der Nähe des Hippocampus.
• Die genetische Signatur SenBrain umfasst die Expression von Galektin-3, auch bekannt als GAL3 oder Lgals3.
• Pharmakogenetische und pharmakologische Interventionen reduzierten die GAL3+-Mikroglia und stellten teilweise eine jugendlichere Mikroglia-Organisation bei Mäusen wieder her.

Ein Team von Forschern identifizierte bei älteren Mäusen eine Population von Mikroglia, die Merkmale der Seneszenz mit krankheitsassoziierten Eigenschaften kombiniert. Diese Zellen konzentrieren sich insbesondere in der weißen Substanz in der Nähe des Hippocampus, vor allem in der Fimbria, und ihre Präsenz steht im Zusammenhang mit einer entzündlicheren und anfälligeren Gehirnumgebung, die dem altersbedingten Verfall unterliegt.

Die Arbeit bewertete verschiedene senolytische Ansätze, d.h. Strategien, die darauf abzielen, seneszente Zellen zu eliminieren oder deren schädliche Ansammlung zu reduzieren. Laut dem Bericht von Fight Aging! verringerten die Interventionen die Häufigkeit von krankheitsassoziierter GAL3+-Mikroglia und halfen, eine Mikroglia-Organisation, die mehr der bei jungen Tieren beobachteten ähnelt, teilweise wiederherzustellen, obwohl die Ergebnisse noch auf Mausmodellen basieren.

Eine Zellpopulation in der weißen Substanz konzentriert

Die weiße Substanz des Gehirns erfährt während des Alterns strukturelle und funktionale Veränderungen, und diese Veränderungen wurden mit kognitivem Rückgang in Verbindung gebracht. Die zelluläre und molekulare Erklärung für ihre selektive Anfälligkeit ist jedoch noch nicht vollständig definiert, weshalb die Studie ihre Aufmerksamkeit auf einen Bereich lenkt, der lange weniger Beachtung fand als andere Gehirnregionen.

Mikroglia sind Teil des angeborenen Immunsystems des Gehirns und erfüllen Funktionen der Überwachung, Wartung und Reaktion auf Schäden. Im Laufe der Zeit können einige dieser Zellen anhaltende Aktivierungs- und Entzündungszustände annehmen, eine Transformation, die nicht mehr schützend ist, wenn sie das neuronale Umfeld und die Struktur der Gehirnkreisläufe nachhaltig beeinträchtigt.

Bei älteren Mäusen fanden die Forscher, dass die Phänotypen von krankheitsassoziierter Mikroglia, bekannt als DAM, mit einer Seneszenzsignatur in der weißen Substanz in der Nähe des Hippocampus konvergieren. Die Fimbria hob sich als ein Punkt der Ansammlung hervor, was darauf hindeutet, dass bestimmte Verbindungswege im Gehirn besonders empfindlich auf die Kombination von Altern, Entzündung und zellulären Veränderungen reagieren könnten.

Die Entdeckung bedeutet nicht, dass alle Mikroglia in einem alten Gehirn schädlich sind oder dass Seneszenz allein den kognitiven Rückgang erklärt. Vielmehr identifiziert sie einen spezifischen und angereicherten Zellzustand in einem bestimmten Bereich, dessen Präsenz auffällig zu sein scheint und zumindest teilweise durch gezielte Interventionen modifiziert werden kann.

Wie die seneszenten Zellen identifiziert wurden

Um diese Population zu charakterisieren, kombinierte das Team regionale Expressionsprofile mit GeoMx-Immunmarkierungstechniken, digitalem räumlichem Profiling und räumlicher molekularer Bildgebung mit CosMx. Der gemeinsame Einsatz dieser Werkzeuge ermöglichte es, nicht nur zu beobachten, welche Gene die Zellen exprimierten, sondern auch, wo sie sich im Gewebe des alternden Gehirns befanden und mit welchen anderen Zellzuständen sie den Raum teilten.

Die Analysen zeigten eine exklusive Mikroglia-Population im alternden Gehirn, die sich in der weißen Substanz konzentriert. Ihre Zellen exprimierten Gene, die mit dem DAM-Phänotyp verbunden sind, zusammen mit einer Seneszenz-Unterschrift namens SenBrain, die Galectin-3 umfasst, die in den Daten als GAL3 oder Lgals3 identifiziert wurde.

Galectin-3 fungierte als relevantes Signal, um die Mikroglia-Population zu unterscheiden, die entzündliche und seneszente Merkmale ansammelte. Das Vorhandensein von GAL3+-Zellen in der weißen Substanz bot den Forschern einen Marker, um die Wirkung von Therapien zu verfolgen und die Organisation des alternden Gewebes mit einem als jugendlicher angesehenen Zustand zu vergleichen.

Darüber hinaus deuteten Analysen des räumlichen Verlaufs einzelner Zellen darauf hin, dass der beobachtete Zustand nicht notwendigerweise über einen einzigen Weg entsteht. Mehrere Übergänge der Zellschicksale könnten zu einer alternden, proinflammatorischen Mikroglia führen, die gleichzeitig mit Seneszenz und Krankheit assoziiert ist, eine Schlussfolgerung, die die Komplexität unterstreicht, zielgerichtete Behandlungen für diese Population zu entwerfen.

Die Wirkung senotherapeutischer Interventionen

Die Forscher testeten zwei Arten von senotherapeutischen Interventionen: pharmakogenetische und pharmakologische. In beiden Fällen war das Ziel, die Präsenz von GAL3+-Mikroglia, die mit Krankheiten in der weißen Substanz assoziiert ist, zu reduzieren, anstatt alle Immunzellen im Gehirn indiscriminativ zu verändern.

Die Interventionen reduzierten die Häufigkeit dieser Zellpopulation und stellten teilweise eine jugendlichere Mikroglia-Organisation in der alternden Fimbria wieder her. Das Ergebnis unterstützt die Idee, dass ein Teil der mit dem Altern verbundenen Desorganisation nicht vollständig fix ist, obwohl das Experiment nicht zulässt, dass man schlussfolgern kann, dass der gleiche Effekt mit gleicher Intensität bei Menschen auftreten wird.

Die in der Zeitschrift Nature Aging veröffentlichte Studie legt nahe, dass die Eliminierung seneszenter Zellen der weißen Substanz zugutekommen könnte, indem ein entzündlicher Bestandteil verringert wird, der ihre Funktion beeinträchtigt. Diese Interpretation stimmt mit früheren Arbeiten in Mausmodellen überein, in denen die Eliminierung seneszenter Zellen mit Verbesserungen der kognitiven Funktion und günstigen Veränderungen in neurodegenerativen Prozessen in Verbindung gebracht wurde.

Die Relevanz des Ergebnisses liegt auch in der Konvergenz von Methoden und Behandlungen: Zuerst wurde die schädliche Population mit räumlichen Werkzeugen lokalisiert und dann ihre Reduktion nach den Interventionen beobachtet. Dennoch muss der Effekt als experimentelle Demonstration bei Tieren verstanden werden, nicht als Beweis dafür, dass ein bereits getesteter Senolytika Krankheiten neurodegenerativer Art bei Patienten verhindern oder behandeln kann.

Die Distanz zwischen Mäusen und Patienten

Senolytika haben Interesse geweckt, weil sie versuchen, ein Merkmal des zellulären Alterns anzugreifen, anstatt sich nur auf die Linderung seiner Folgen zu beschränken. Im Gehirn steht diese Strategie vor einer zusätzlichen Schwierigkeit: Jede Behandlung muss die richtigen Regionen erreichen und die Funktionen der gesunden Mikroglia bewahren, die weiterhin für die Immunüberwachung und die Erhaltung des Gewebes notwendig ist.

Die klinische Bewertung von senolytischen Medikamenten für neurodegenerative Erkrankungen ist noch begrenzt. Es gibt Studien, die Kombinationen wie Dasatinib und Quercetin im Kontext der Alzheimer-Krankheit bewerten, aber die verfügbaren klinischen Beweise sind im Vergleich zu den Ergebnissen aus Tiermodellen nach wie vor sehr gering.

Deshalb sollte die Entdeckung von seneszenter Mikroglia in der Fimbria nicht als Heilmittel für das Altern des Gehirns präsentiert werden. Ihre Bedeutung besteht darin, ein klareres zelluläres und räumliches Ziel zu bieten, sowie eine Möglichkeit zu bieten, zu messen, ob eine Therapie die Umgebung der weißen Substanz verändert, ohne andere Regionen des Nervensystems zu schädigen.

Der nächste Schritt wird darin bestehen zu bestimmen, ob die Signatur SenBrain, Galectin-3 und der DAM-Status auch in gealterten menschlichen Gehirnen auftreten und in welchem Maße sie mit klinischen Symptomen in Beziehung stehen. Solange diese Antworten nicht verfügbar sind, deuten die Ergebnisse auf eine vielversprechende, aber noch experimentelle Möglichkeit hin: Die Reduzierung eines Teils der schädlichen Mikroglia könnte helfen, Funktionen des gealterten Gehirns wiederherzustellen, obwohl die medizinische Übertragung zusätzliche Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit erfordert.

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