میکروگلیا سالخورده DLK1 را آزاد کرده و به مغز پیر آسیب می‌زند

**یک تحقیق بر روی موش‌ها و مدل‌های انسانی مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، پروتئین DLK1 را به عنوان یک پیوند ممکن بین سالخوردگی میکروگلیا، از دست دادن میلین و اختلالات عصبی مرتبط با سن شناسایی می‌کند.

• میکروگلیا با تلومرهای کوتاه شده نشانه‌های سالخوردگی و پروفایل ترشحی تغییر یافته‌ای را نشان داد.
• DLK1 محلول در مایع مغزی-نخاعی موش‌های پیر افزایش یافت، در حالی که حذف آن این سیگنال را کاهش داد.
• این مولکول بر بلوغ الیگودندروسیت‌ها و سیگنال‌دهی کلسیم در نورون‌های تحریکی تأثیر گذاشت.

سلول‌های سالخورده با گذشت زمان جمع می‌شوند و مواد قابل تغییری را آزاد می‌کنند که می‌توانند بافت‌هایی را که در آن‌ها باقی می‌مانند، تحت تأثیر قرار دهند. یک تحقیق متمرکز بر مغز پیر اکنون به یک سیگنال خاص، DLK1 محلول، به عنوان یکی از مکانیزم‌هایی که میکروگلیا سالخورده می‌تواند به میلین و عملکرد نورونی آسیب برساند، اشاره دارد. نتایج از آزمایشات بر روی موش‌ها، تجزیه و تحلیل بافت مغز و مدل‌های انسانی مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی به دست آمده است.

سالخوردگی سلولی زمانی رخ می‌دهد که یک سلول به طور دائمی پس از تحمل استرس یا رسیدن به حد تکثیر خود از تقسیم باز می‌ایستد. در دوران جوانی، سیستم ایمنی معمولاً این سلول‌ها را با کارایی بیشتری حذف می‌کند، اما سالخوردگی دفاع‌ها اجازه می‌دهد که آن‌ها زنده بمانند، جمع شوند و یک محیط التهابی را حفظ کنند. یافته توصیف شده هنوز درمانی برای زوال شناختی را نشان نمی‌دهد، اما یک مسیر بیولوژیکی را پیشنهاد می‌کند که می‌تواند تحقیقات جدیدی را هدایت کند.

این کار توسط Fight Aging! ارائه شده است و بر اساس یک مطالعه دسترسی آزاد درباره میکروگلیا با تلومرهای کوتاه شده و ارتباط آن با سالخوردگی مغز است. نویسندگان آن میکروگلیا را به عنوان سلول‌های ایمنی ذاتی مقیم سیستم عصبی مرکزی توصیف می‌کنند که عملکردهایی فراتر از حمله به پاتوژن‌ها یا حذف سلول‌های آسیب‌دیده دارند. آن‌ها همچنین بافت را تحت نظر دارند، در نگهداری آن شرکت می‌کنند و به حفظ مدارهای عصبی کمک می‌کنند، بنابراین یک تغییر پایدار در رفتار آن‌ها می‌تواند تأثیرات گسترده‌ای داشته باشد.

تلومرها و سالخوردگی در مغز

تلومرها از انتهای کروموزوم‌ها محافظت می‌کنند، اما به تدریج به دلیل مشکل تکثیر انتهایی کوتاه می‌شوند. وقتی کوتاهی به یک نقطه بحرانی می‌رسد، سلول یک ترمز چرخه سلولی را فعال کرده و وارد سالخوردگی تکثیری می‌شود، وضعیتی که در آن از تکثیر باز می‌ایستد، اگرچه همچنان سیگنال‌هایی را آزاد می‌کند که می‌توانند بر سلول‌های مجاور تأثیر بگذارند.

این پدیده به ویژه در سلول‌های گلیال، از جمله میکروگلیا، آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها، مهم است، زیرا این‌ها پس از توسعه توانایی تکثیر را حفظ می‌کنند. علاوه بر این، آن‌ها می‌توانند به عنوان واکنشی به آسیب‌های سیستم عصبی مرکزی و سایر عوامل استرس‌زا فعالیت تکثیری خود را افزایش دهند، یک واکنش که در ابتدا به ترمیم بافت کمک می‌کند، اما همچنین می‌تواند فشار پایداری بر تلومرهای آن‌ها وارد کند.

تحلیل ذکر شده نشان داد که کوتاهی تلومری در ماده سفید مغز شناسایی می‌شود، در حالی که طول تلومرها در ماده خاکستری نسبتاً ثابت باقی می‌ماند. این تفاوت مهم است زیرا ماده سفید به ساختارهای پوشیده از میلین برای انتقال سیگنال‌ها بین مناطق مختلف مغزی وابسته است و هر گونه تغییر در این عایق می‌تواند بر ارتباط نورونی تأثیر بگذارد بدون اینکه به سرعت نورون‌ها را نابود کند.

تحقیقات در مورد بیماری‌های نورودژنراتیو توجه بیشتری به میکروگلیای بیش از حد ملتهب کرده است. این سلول‌ها می‌توانند به پاتولوژی‌هایی مانند تاوپاتی و تجمع بتا آمیلوئید با فعال‌سازی برنامه‌های تکثیر پاسخ دهند، به گونه‌ای که همان فرآیندی که به دنبال محدود کردن آسیب است، می‌تواند استرس تکثیری را افزایش دهد و به وضعیت پیری مرتبط با پیری پاتولوژیک کمک کند.

DLK1 به عنوان علامت آسیب

برای بررسی عواقب این وضعیت، محققان مغز موش‌هایی با تلومرهای کوتاه شده را مطالعه کردند. در این حیوانات، آنها لیپوفوسینوز، هیپومیلینیزاسیون، آتروفی میکروگلیا و نقص‌های شناختی را پیدا کردند، علاوه بر نشانه‌های سازگار با پیری گلیالی تسریع شده که از طریق توالی‌یابی RNA هسته‌ای واحد شناسایی شد.

تحلیل مولکولی مسیرهای بالایی مرتبط با پیری میکروگلیا را شناسایی کرد و توانست لیگاند غیرقانونی مشابه نوتچ 1، معروف به DLK1، را به عنوان علامتی مرتبط با این وضعیت سلولی شناسایی کند. در یک مدل میکروگلیای انسانی مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، شکل محلول این مولکول، به نام sDLK1، زمانی که سلول‌ها ویژگی‌های پیری را به خود گرفتند، افزایش یافت.

این علامت محدود به کشت سلولی نبود. sDLK1 همچنین در مایع مغزی-نخاعی موش‌های با تلومرهای کوتاه شده و حیواناتی که به طور طبیعی پیر شده بودند، افزایش یافت، در حالی که تخلیه میکروگلیا این افزایش را از بین برد. این رابطه نشان می‌دهد که میکروگلیا منبع مهمی از این مولکول در مغز پیر شده است، هرچند به تنهایی نمی‌توان نتیجه‌گیری کرد که تنها منبع است و یا اینکه همین رفتار در همه افراد به یک شکل اتفاق می‌افتد.

آزمایش‌های بعدی ارزیابی کردند که چه اتفاقی می‌افتد زمانی که sDLK1 درون بدن افزایش می‌یابد. این افزایش باعث هیپومیلینیزاسیون شد و پیشرفت خط سلولی اولیگودندروسیت‌ها، سلول‌های مسئول تولید میلین در سیستم عصبی مرکزی، را مسدود کرد؛ به عبارت دیگر، این علامت با بلوغ لازم برای حفظ ایزوله‌سازی الیاف عصبی تداخل کرد.

اثرات بر اولیگودندروسیت‌ها و نورون‌ها

میلین به عنوان پوششی عمل می‌کند که انتقال سریع و هماهنگ سیگنال‌ها بین نورون‌ها را تسهیل می‌کند. زمانی که کاهش می‌یابد، شبکه‌های مغزی می‌توانند کارایی خود را از دست بدهند و این مشکل می‌تواند به عنوان اختلال در ارتباط بین نواحی بیشتر از آنکه به عنوان آسیب قابل مشاهده در یک ساختار واحد بیان شود، بروز کند.

در سیستم‌های انسانی مبتنی بر سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، sDLK1 باعث کاهش بلوغ اولیگودندروسیت‌ها شد. این نتیجه با مشاهدات انجام شده در موش‌ها همخوانی دارد و فرضیه‌ای را تقویت می‌کند که نشان می‌دهد افزایش این علامت می‌تواند بر روی سلول‌های پشتیبانی که برای حفظ معماری عملکردی مغز ضروری هستند، تأثیر بگذارد.

مدل‌های انسانی همچنین تغییراتی در سیگنال‌دهی کلسیم نورون‌های تحریک‌کننده نشان دادند. کلسیم در فرآیندهای اساسی ارتباط نورونی شرکت دارد، بنابراین اختلال در دینامیک آن می‌تواند پاسخ این سلول‌ها را تغییر دهد، هرچند نتایج توصیف شده به خودی خود معادل یک توضیح کامل برای نقص‌های شناختی مشاهده شده در طول پیری نیستند.

ترکیب هر دو اثر یک توضیح ممکن برای تأثیر گسترده میکروگلیای پیری ارائه می‌دهد: sDLK1 می‌تواند به طور همزمان بر بلوغ سلول‌های تولیدکننده میلین و فعالیت نورون‌هایی که به سیگنال‌دهی دقیق وابسته‌اند، آسیب برساند. با این حال، یافته‌ها باید به عنوان شواهد تجربی از یک مسیر خاص تفسیر شوند، نه به عنوان مدرکی که DLK1 تمام فرآیندهای مرتبط با آلزایمر، از دست دادن شناخت یا تخریب مغزی را توضیح دهد.

پیامدها برای پیری مغز

مطالعه، سنسنس میکروگلیال را در مرکز زنجیره‌ای قرار می‌دهد که با استرس تکثیری و کوتاه شدن تلومرها آغاز می‌شود. سپس، سلول‌ها یک پروفایل ترشحی تغییر یافته را اتخاذ می‌کنند، sDLK1 را آزاد می‌کنند و بر سایر جمعیت‌های سلولی که یکپارچگی ماده سفید و فعالیت عصبی را حفظ می‌کنند، تأثیر می‌گذارند.

این تفسیر همچنین به تفکیک دو عملکرد میکروگلیال که اغلب به عنوان متضاد ارائه می‌شوند، کمک می‌کند. نظارت ایمنی و پاسخ به آسیب‌ها برای سیستم عصبی مرکزی ضروری است، اما فعال‌سازی مداوم یا سنسنس پایدار می‌تواند یک پاسخ محافظتی را به منبعی از سیگنال‌های مضر برای بافت تبدیل کند.

امکان اینکه sDLK1 به عنوان نشانگری برای تغییرات مرتبط با سن عمل کند، به تحقیقات آینده بستگی خواهد داشت که رفتار آن را در زمینه‌های بیشتری اندازه‌گیری کرده و منبع آن را به دقت تعیین کنند. مواد موجود تنها افزایش‌هایی را در مایع مغزی-نخاعی مدل‌های موشی و تأثیرات بر سیستم‌های انسانی سلول‌های بنیادی نشان می‌دهند، بنابراین هنوز نمی‌توان یک آستانه بالینی، درمان یا آزمایش تشخیصی را پیشنهاد کرد.

نتایج چندین خط تحقیق را باز می‌کنند، از جمله تعیین اینکه آیا مسدود کردن DLK1 می‌تواند میالین را بدون به خطر انداختن عملکردهای ایمنی میکروگلیال حفظ کند. همچنین لازم است مشخص شود که آیا کاهش سنسنس سلولی نقص‌های شناختی را تغییر می‌دهد و آیا اثرات مشاهده شده به سن، نوع آسیب مغزی یا درجه کوتاه شدن تلومری بستگی دارد.

اهمیت این یافته در این است که یک سیگنال خاص را در یک فرآیند بیولوژیکی پیچیده شناسایی می‌کند. اگر کارهای آینده تأیید کنند که sDLK1 به طور قابل تکرار میکروگلیای پیر را با اختلال در الیگودندروسیت‌ها و نورون‌ها مرتبط می‌کند، این مولکول می‌تواند به یک جزء مرکزی برای درک این موضوع تبدیل شود که چرا مغز با افزایش سن ظرفیت سازگاری خود را از دست می‌دهد.

این محتوا صرفاً برای اطلاع‌رسانی عمومی ارائه شده است و به‌منزله مشاوره مالی، سرمایه‌گذاری، حقوقی یا مالیاتی تلقی نمی‌شود. هرگونه رویداد، جایزه، کمپین آنلاین یا اطلاعات مرتبط که در اینجا ذکر شده است، نباید به‌عنوان توصیه، ترغیب یا دعوت به خرید، فروش، معامله یا هرگونه دادوستد دیگر دارایی‌های رمزارزی تلقی شود. دارایی‌های رمزارزی از نوسان بالایی برخوردار هستند و ممکن است منجر به زیان شوند. دسترسی به خدمات، محصولات و رویدادهای مرتبط با WEEX ممکن است بسته به منطقه جغرافیایی متفاوت باشد. اطمینان از اینکه استفاده شما از این خدمات با قوانین و مقررات محلی مطابقت دارد، بر عهده خود شماست.