MIT tworzy atlas prążkowia w poszukiwaniu terapii przeciwko chorobie Huntingtona i uzależnieniom

**Atlas opracowany przez badaczy z MIT identyfikuje 31 podgrup neuronowych prążkowia i pokazuje, dlaczego niektóre komórki są szczególnie podatne na chorobę Huntingtona, podczas gdy inne biorą udział w uzależnieniach, depresji i schizofrenii.

• Zespół analizował tkankę ludzką pośmiertnie i wyróżnił 31 podpopulacji neuronowych za pomocą różnych technik molekularnych i przestrzennych.
• Neurony atypowe D1 i D2 wykazały powiązania z zaburzeniami związanymi z substancjami, lekami przeciwdepresyjnymi oraz reakcją na klozapinę.
• Różnice między ludźmi a myszami, szczególnie w receptorze opioidowym OPRM1, mogą wymusić udoskonalenie modeli badawczych.

Badacze z Massachusetts Institute of Technology opracowali atlas komórkowy prążkowia, głębokiego obszaru mózgu związanego z ruchem, podejmowaniem decyzji, nawykami i przetwarzaniem nagród. Mapa identyfikuje 31 podgrup neuronów na podstawie genów, które wyrażają, i oferuje przewodnik do badania chorób takich jak choroba Huntingtona, schizofrenia, depresja i zaburzenia związane z używaniem substancji.

Praca, opublikowana w Cell, łączy sekwencjonowanie RNA z pojedynczej komórki z technikami zdolnymi do lokalizowania tych populacji w obrębie tkanki mózgowej. Jak wyjaśnił MIT News, wyniki mogą pomóc w projektowaniu leków działających na konkretne komórki, zamiast polegać na bardziej ogólnych terapiach, które mogą powodować poważne skutki uboczne.

Mapa do uporządkowania złożoności prążkowia

Prążkowie otrzymuje sygnały z kory mózgowej, śródmózgowia, hipokampa i innych obszarów, dlatego działa jako punkt integracji do koordynowania planowania, ruchu, decyzji i nagrody. Ta pozycja czyni go również istotną strukturą w kontekście uzależnień oraz jednym z obszarów najbardziej dotkniętych chorobą Huntingtona, schizofrenią i innymi zaburzeniami neurologicznymi.

Badanie skoncentrowało się na neuronach kolczastych średnich, najliczniejszym typie komórek w prążkowiu, które reagują na dopaminę. Większość należy do szlaku bezpośredniego, który sprzyja ruchowi, lub do szlaku pośredniego, który pomaga tłumić niepożądane działania; obie są w dużej mierze rozróżniane przez swoje receptory dopaminowe D1 i D2.

Jednak ta podstawowa podział nie wyjaśnia całej różnorodności funkcjonalnej regionu, szczególnie w jego obszarach brzusznych. Wcześniejsze badania badały konkretne podregiony i stosowały różne kryteria do klasyfikacji komórek, co prowadziło do fragmentacji, która utrudniała ustalenie ogólnych zasad dotyczących organizacji prążkowia ludzkiego.

Aby rozwiązać ten problem, naukowcy współpracowali z bankami mózgów w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie i zebrali próbki pośmiertne z różnych obszarów anatomicznych. Następnie zastosowali sekwencjonowanie RNA z pojedynczej komórki, multiplexową hybrydyzację fluorescencyjną in situ oraz transcriptomikę przestrzenną, narzędzia, które pozwoliły zidentyfikować zarówno aktywne geny, jak i lokalizację każdej populacji w tkance.

Neurony związane z uzależnieniem i psychozą

Analiza wyróżniła dziewięć typów neuronów kolczastych średnich w ramach 31 zidentyfikowanych podpopulacji. Wśród nich pojawiły się dwie grupy atypowe, które, zgodnie z obserwowanymi wzorcami genetycznymi, mogą być szczególnie ważne dla zrozumienia schizofrenii, depresji i zaburzeń związanych z używaniem substancji.

Populacja określana jako atypowa D1 wykazała wysoką ekspresję genów związanych z uzależnieniem i reakcją na substancje, w tym genów związanych z opioidami. W szczególności badacze zaobserwowali silną obecność genu OPRM1, który koduje receptor opioidowy mu i odgrywa centralną rolę w tym, jak określone komórki reagują na te związki.

Populacja atypowa D2 wykazała wysoką ekspresję genów odpowiedzialnych za reakcję na leki przeciwdepresyjne. Obie populacje wydawały się intensywnie reagować na klozapinę, lek przeciwpsychotyczny stosowany w leczeniu schizofrenii, uznawany za jedną z najskuteczniejszych terapii dostępnych dla niektórych pacjentów.

Klozapina może powodować poważne działania niepożądane, w tym potencjalnie śmiertelne zaburzenia krwi u małego odsetka pacjentów. Myriam Heiman, profesor neurobiologii Picower i dyrektor Picower Institute for Learning and Memory na MIT, stwierdziła, że poznanie komórek, na które działa lek, mogłoby umożliwić opracowanie bardziej specyficznych terapii przeciwpsychotycznych, z mniejszą ilością działań ubocznych.

Wrażliwość na chorobę Huntingtona

Atlas dostarcza również wyjaśnienia molekularnego dla większej wrażliwości grzbietowej strefy prążkowia na chorobę Huntingtona. Ta dziedziczna choroba wynika z wersji genu huntingtina, która zawiera zbyt wiele powtórzeń CAG, segmentów DNA, które mogą się z czasem zwiększać i sprawiać, że zmutowane białko staje się bardziej szkodliwe.

Badacze odkryli, że grzbietowe populacje neuronów kolczastych średnich wykazują wyższe poziomy ekspresji genów MSH2 i MSH3. Oba biorą udział w mechanizmach sprzyjających zwiększeniu liczby powtórzeń CAG w genie huntingtina, co może nasilać uszkodzenia komórkowe związane z chorobą.

Zespół zidentyfikował również rzadką populację neuronów kolczastych średnich, które tworzą struktury przypominające wyspy w prążkowiu brzusznym. Te komórki wydawały się być bardziej odporne na nagromadzenie powtórzeń CAG, co czyni je potencjalnym modelem naturalnym do badania, jak inne neurony mogą uzyskać podobną ochronę.

Heiman zauważyła, że porównanie genów, które te komórki wyrażają, oraz tych, które utrzymują w stanie nieaktywnym, może dostarczyć wskazówek do zwiększenia odporności innych neuronów kolczastych średnich. Odkrycie to nie stanowi jeszcze leczenia, ale wyznacza cele biologiczne, które mogą kierować nowymi badaniami nad postępem choroby Huntingtona i ochroną najbardziej wrażliwych komórek.

Ostrzeżenie dla modeli z myszami

Naukowcy porównali tkankę ludzką z próbkami myszy i znaleźli istotne różnice w ekspresji genów związanych z reakcją na leki i zaburzeniami związanymi z używaniem substancji. Najbardziej znacząca różnica dotyczyła OPRM1, który jest wysoce wyrażany w atypowych neuronach D1 u ludzi, ale nie w odpowiadającej populacji gryzoni.

Różnica sugeruje, że standardowe modele myszy mogą nie odzwierciedlać w pełni biologii ludzkiej reakcji na opioidy. Aby uczynić je bardziej precyzyjnymi, badacze sugerują, że może być konieczne opracowanie zwierząt, które wyrażają ten receptor w sposób bardziej zbliżony do tego, co obserwuje się u ludzi.

Różnice międzygatunkowe nie unieważniają automatycznie badań z użyciem gryzoni, ale wymagają ich bardziej precyzyjnego stosowania. Heiman wyjaśniła, że modele zwierzęce mogą nadal być użyteczne do badania genów zachowanych między gatunkami, podczas gdy inne pytania mogą wymagać modeli częściowo zhumanizowanych.

Atlas został zbudowany z tkanki darowanej przez rodziny oraz przy współpracy różnych dyscyplin i instytucji, co autorzy uważają za kluczowe dla reprezentacji różnorodności anatomicznej ludzkiego prążkowia. Myriam Heiman opisała mapę jako podstawę dla przyszłych projektów dotyczących choroby Huntingtona i zaburzeń związanych z używaniem opioidów, ponieważ przed przetestowaniem nowych strategii konieczne było dokładniejsze poznanie, jakie komórki tworzą ten obszar.

Badanie miało wśród swoich głównych autorów Raleigha Linville'a, badacza podoktorskiego z MIT, oraz Benjamina Jamesa, studenta studiów magisterskich tej instytucji. Myriam Heiman, Manolis Kellis, profesor nauk komputerowych w Laboratorium Nauk Komputerowych i Sztucznej Inteligencji MIT oraz członek Broad Institute MIT i Harvard, oraz Dana Gabuzda, główny badacz w Dana-Farber Cancer Institute i profesor neurologii w Brigham and Women's Hospital oraz na Wydziale Medycyny Harvardu, są wymieniani jako główni autorzy.

Badanie otrzymało częściowe finansowanie od National Institutes of Health, G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Freedom Together Foundation, Natalia Mental Health Foundation, Biswas Family Foundation oraz Milken Institute. Jego dalszy wpływ będzie zależał od tego, czy inne zespoły zdołają przekształcić populacje komórkowe i ich podpisy genetyczne w bezpieczne cele farmakologiczne, co wciąż wymaga walidacji eksperymentalnej i klinicznej.

Niniejsza treść ma charakter wyłącznie informacyjny i nie stanowi porady finansowej, inwestycyjnej, prawnej ani podatkowej. Wszelkie wydarzenia, nagrody, promocje online lub powiązane informacje, o których tu mowa, nie powinny być traktowane jako rekomendacja, zachęta ani zaproszenie do kupna, sprzedaży, wymiany lub innego rodzaju obrotu aktywami kryptograficznymi. Aktywa kryptograficzne charakteryzują się dużą zmiennością i mogą prowadzić do strat. Dostępność usług, produktów i powiązanych wydarzeń WEEX może się różnić w zależności od regionu. Użytkownik jest odpowiedzialny za upewnienie się, że jego udział jest zgodny z obowiązującymi lokalnymi przepisami i regulacjami.