MIT создает атлас стриатума для поиска методов лечения болезни Хантингтона и зависимости

**Атлас, разработанный исследователями MIT, идентифицирует 31 подгруппу нейронов стриатума и показывает, почему некоторые клетки особенно уязвимы к болезни Хантингтона, в то время как другие участвуют в зависимости, депрессии и шизофрении.

• Команда проанализировала постмортемные образцы человеческой ткани и выделила 31 нейронную подгруппу с помощью различных молекулярных и пространственных методов.
• Атипичные нейроны D1 и D2 показали связь с расстройствами, связанными с веществами, антидепрессантами и реакцией на клоzapин.
• Различия между людьми и мышами, особенно в опиоидном рецепторе OPRM1, могут потребовать уточнения исследовательских моделей.

Исследователи Массачусетского технологического института разработали клеточный атлас стриатума, глубокой области мозга, связанной с движением, принятием решений, привычками и обработкой вознаграждений. Карта идентифицирует 31 подгруппу нейронов на основе экспрессии генов и предлагает руководство для изучения таких заболеваний, как болезнь Хантингтона, шизофрения, депрессия и расстройства, связанные с употреблением веществ.

Работа, опубликованная в Cell, сочетает секвенирование РНК одиночной клетки с методами, способными локализовать эти популяции в мозговой ткани. Как объясняет MIT News, результаты могут помочь в разработке лекарств, которые действуют на специфические клетки, вместо того чтобы полагаться на более общие методы лечения, которые могут вызывать серьезные побочные эффекты.

Карта для упорядочивания сложности стриатума

Стриатум получает сигналы от коры головного мозга, мезэнцефалона, гиппокампа и других областей, поэтому он функционирует как точка интеграции для координации планирования, движения, принятия решений и вознаграждения. Это положение также делает его важной структурой для зависимости и одной из территорий, наиболее пострадавших от болезни Хантингтона, шизофрении и других неврологических расстройств.

Исследование сосредоточилось на средних шиповидных нейронах, наиболее распространенном типе клеток стриатума и популяции, реагирующей на дофамин. Большинство из них принадлежит к прямому пути, который способствует движению, или к косвенному пути, который помогает подавлять нежелательные действия; обе популяции в значительной степени различаются по своим дофаминовым рецепторам D1 и D2.

Тем не менее, это базовое разделение не объясняет всего функционального разнообразия региона, особенно в его вентральных областях. Предыдущие исследования рассматривали конкретные подрегионы и использовали различные критерии для классификации клеток, что создавало фрагментацию и затрудняло установление общих принципов организации человеческого стриатума.

Чтобы решить эту проблему, ученые работали с банками мозга из США и Канады и собрали постмортемные образцы из различных анатомических зон. Затем они применили секвенирование РНК одиночной клетки, мультиплексированную флуоресцентную гибридизацию in situ и пространственную транскриптомику, инструменты, которые позволили идентифицировать как активные гены, так и расположение каждой популяции в ткани.

Нейроны, связанные с зависимостью и психозом

Анализ выделил девять типов средних шиповидных нейронов среди 31 идентифицированной подгруппы. Среди них появились две атипичные группы, которые, согласно наблюдаемым генетическим паттернам, могут быть особенно важны для понимания шизофрении, депрессии и расстройств, связанных с употреблением веществ.

Популяция, названная атипичной D1, продемонстрировала высокую экспрессию генов, связанных с зависимостью и реакцией на вещества, включая гены, ассоциированные с опиоидами. В частности, исследователи отметили сильное присутствие гена OPRM1, который кодирует опиоидный рецептор мю и играет центральную роль в том, как определенные клетки реагируют на эти соединения.

Атипичная популяция D2, в свою очередь, продемонстрировала высокую экспрессию генов, отвечающих на антидепрессанты. Обе популяции, похоже, интенсивно реагировали на клозапин, антипсихотик, используемый против шизофрении и считающийся одним из самых эффективных доступных методов лечения для определенных пациентов.

Клозапин может вызывать серьезные побочные эффекты, включая потенциально смертельное заболевание крови у небольшого процента пациентов. Мириам Хейман, профессор нейробиологии в Институте Пикоуэр при MIT, утверждает, что знание о клетках, на которые действует препарат, может позволить разработать более специфические терапии против психозов с меньшими побочными эффектами.

Уязвимость к болезни Хантингтона

Атлас также предоставляет молекулярное объяснение большей уязвимости дорсальной зоны стриатума к болезни Хантингтона. Это наследственное заболевание возникает из-за версии гена хантингтина, содержащей слишком много повторений CAG, повторяющихся сегментов ДНК, которые могут увеличиваться со временем и делать мутированную белок более вредным.

Исследователи обнаружили, что дорсальные популяции средних шипиковых нейронов экспрессируют более высокие уровни генов MSH2 и MSH3. Оба участвуют в механизмах, способствующих увеличению числа повторений CAG в гене хантингтина, накопление которых может усиливать клеточный ущерб, связанный с болезнью.

Команда также идентифицировала редкую популяцию средних шипиковых нейронов, формирующих структуры, похожие на островки, в вентральном стриатуме. Эти клетки, похоже, были более устойчивыми к накоплению повторений CAG, что делает их возможной естественной моделью для изучения того, как другие нейроны могут приобрести аналогичную защиту.

Хейман отметила, что сравнение генов, которые эти клетки экспрессируют, и тех, которые они держат неактивными, может дать подсказки для увеличения устойчивости других средних шипиковых нейронов. Это открытие пока не является лечением, но оно определяет биологические цели, которые могут направить новые исследования по прогрессированию болезни Хантингтона и защите более уязвимых клеток.

Предостережение для моделей на мышах

Ученые сравнили человеческие ткани с образцами мышей и обнаружили важные различия в экспрессии генов, связанных с реакцией на препараты и расстройствами, связанными с употреблением веществ. Наиболее заметное различие связано с OPRM1, который высоко экспрессируется в атипичных нейронах D1 человека, но не в соответствующей популяции грызунов.

Это различие предполагает, что стандартные модели мышей могут не полностью воспроизводить человеческую биологию реакции на опиоиды. Чтобы сделать их более точными, исследователи предполагают, что может потребоваться разработка животных, которые экспрессируют этот рецептор более похоже на то, что наблюдается у людей.

Различия между видами не автоматически аннулируют исследования на грызунах, но требуют более точного их использования. Хейман объяснила, что модели животных могут оставаться полезными для изучения генов, сохраненных между видами, в то время как другие вопросы могут потребовать частично гуманизированных моделей.

Атлас был построен на основе тканей, пожертвованных семьями, и с сотрудничеством различных дисциплин и учреждений, что авторы считают важным для представления анатомического разнообразия человеческого стриатума. Мириам Хейман описала карту как основу для будущих проектов по болезни Хантингтона и расстройству, связанному с употреблением опиоидов, поскольку перед испытанием новых стратегий необходимо было более точно знать, какие клетки формируют этот регион.

Основными авторами исследования стали Рейли Линвилл, постдокторант MIT, и Бенджамин Джеймс, аспирант этого учреждения. Также в числе основных авторов — Мириам Хейман, Манолис Келлис, профессор компьютерных наук в Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта MIT и член Института Броуда MIT и Гарварда, а также Дана Габузда, старший исследователь Института рака Дана-Фарбер и профессор неврологии в Бригам и Женской больнице и Медицинской школе Гарварда.

Исследование получило частичное финансирование от Национальных институтов здравоохранения, Фонда благотворительности Г. Гарольда и Лейлы Y. Мэтерс, Фонда Freedom Together, Фонда психического здоровья Наталии, Фонда семьи Бисвас и Института Милкена. Его дальнейшее влияние будет зависеть от того, смогут ли другие команды превратить клеточные популяции и их генетические подписи в безопасные фармакологические мишени, задача, которая все еще требует экспериментальной и клинической валидации.

Этот контент предоставляется исключительно в общих информационных целях и не является финансовым, инвестиционным, юридическим или налоговым советом. Любые мероприятия, вознаграждения, онлайн-акции или связанная с ними информация, упомянутые в настоящем документе, не должны рассматриваться как рекомендация, приглашение к покупке, продаже, торговле или иной сделке с какими-либо криптоактивами. Криптоактивы очень волатильны и могут привести к убыткам. Доступность услуг, продуктов WEEX и связанных с ними событий может варьироваться в зависимости от региона. Вы несете ответственность за обеспечение того, чтобы ваше участие соответствовало применимым местным законам и нормативным актам.