MIT erstellt ein Atlas des Striatums zur Suche nach Behandlungen gegen Huntington und Sucht

**Ein Atlas, der von Forschern des MIT erstellt wurde, identifiziert 31 neuronale Subgruppen im Striatum und zeigt, warum einige Zellen besonders anfällig für Huntington sind, während andere an Sucht, Depression und Schizophrenie beteiligt sind.

• Das Team analysierte postmortales menschliches Gewebe und unterschied 31 neuronale Subpopulationen mithilfe verschiedener molekularer und räumlicher Techniken.
• Die atypischen Neuronen D1 und D2 zeigten Verbindungen zu Substanzstörungen, Antidepressiva und der Reaktion auf Clozapin.
• Die Unterschiede zwischen Menschen und Mäusen, insbesondere im Opioidrezeptor OPRM1, könnten eine Verfeinerung der Forschungsmodelle erforderlich machen.

Forscher des Massachusetts Institute of Technology haben einen Zellatlas des Striatums erstellt, einer tiefen Gehirnregion, die mit Bewegung, Entscheidungsfindung, Gewohnheiten und Belohnungsverarbeitung verbunden ist. Die Karte identifiziert 31 Subgruppen von Neuronen basierend auf den exprimierten Genen und bietet eine Anleitung zur Untersuchung von Krankheiten wie Huntington, Schizophrenie, Depression und Substanzmissbrauchsstörungen.

Die Arbeit, die in Cell veröffentlicht wurde, kombiniert Einzelzell-RNA-Sequenzierung mit Techniken, die es ermöglichen, diese Populationen innerhalb des Gehirngewebes zu lokalisieren. Laut MIT News könnten die Ergebnisse helfen, Medikamente zu entwickeln, die auf spezifische Zellen wirken, anstatt auf allgemeinere Behandlungen angewiesen zu sein, die schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen können.

Eine Karte zur Ordnung der Komplexität des Striatums

Das Striatum erhält Signale von der Großhirnrinde, dem Mittelhirn, dem Hippocampus und anderen Bereichen, sodass es als Integrationspunkt fungiert, um Planung, Bewegung, Entscheidungen und Belohnung zu koordinieren. Diese Position macht es auch zu einer relevanten Struktur für Sucht und zu einem der am stärksten von der Huntington-Krankheit, Schizophrenie und anderen neurologischen Störungen betroffenen Gebiete.

Die Studie konzentrierte sich auf die mittleren spinosen Neuronen, die häufigste Zellart im Striatum und eine Population, die auf Dopamin reagiert. Die meisten gehören zum direkten Weg, der Bewegung begünstigt, oder zum indirekten Weg, der hilft, unerwünschte Handlungen zu unterdrücken; beide unterscheiden sich weitgehend durch ihre Dopaminrezeptoren D1 und D2.

Diese grundlegende Unterteilung erklärt jedoch nicht die gesamte funktionale Vielfalt der Region, insbesondere in ihren ventralen Bereichen. Frühere Forschungen hatten spezifische Subregionen untersucht und verwendeten unterschiedliche Kriterien zur Klassifizierung der Zellen, eine Fragmentierung, die es erschwerte, allgemeine Prinzipien zur Organisation des menschlichen Striatums aufzustellen.

Um dieses Problem zu lösen, arbeiteten die Wissenschaftler mit Gehirnbanken aus den USA und Kanada und sammelten postmortale Proben aus verschiedenen anatomischen Regionen. Anschließend wandten sie Einzelzell-RNA-Sequenzierung, multiplexierte fluoreszierende In-situ-Hybridisierung und räumliche Transkriptomik an, Werkzeuge, die es ermöglichten, sowohl die aktiven Gene als auch die Lage jeder Population im Gewebe zu identifizieren.

Neuronen im Zusammenhang mit Sucht und Psychose

Die Analyse unterschied neun Arten von mittleren spinosen Neuronen innerhalb der 31 identifizierten Subpopulationen. Unter ihnen tauchten zwei atypische Gruppen auf, die, basierend auf den beobachteten genetischen Mustern, besonders wichtig sein könnten, um Schizophrenie, Depression und Substanzmissbrauchsstörungen zu verstehen.

Die als atypisch D1 bezeichnete Population wies eine hohe Expression von Genen auf, die mit Sucht und der Reaktion auf Substanzen in Verbindung stehen, einschließlich Genen, die mit Opioiden assoziiert sind. Insbesondere beobachteten die Forscher eine starke Präsenz des Gens OPRM1, das den mu-Opioidrezeptor kodiert und eine zentrale Rolle dabei spielt, wie bestimmte Zellen auf diese Verbindungen reagieren.

Die atypische D2-Population zeigte eine hohe Expression von Genen, die auf Antidepressiva reagieren. Beide Populationen schienen intensiv auf Clozapin zu reagieren, ein Antipsychotikum, das gegen Schizophrenie eingesetzt wird und als eine der wirksamsten verfügbaren Behandlungen für bestimmte Patienten gilt.

Clozapin kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, einschließlich einer potenziell tödlichen Blutkrankheit bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten. Myriam Heiman, Picower-Professorin für Neurowissenschaften und Direktorin des Picower Institute for Learning and Memory am MIT, erklärte, dass das Verständnis der Zellen, auf die das Medikament wirkt, die Entwicklung spezifischerer Therapien gegen Psychosen mit weniger schädlichen Nebenwirkungen ermöglichen könnte.

Anfälligkeit gegenüber Huntington

Der Atlas liefert auch eine molekulare Erklärung für die höhere Anfälligkeit der dorsalen Region des Striatums gegenüber der Huntington-Krankheit. Diese erbliche Erkrankung entsteht durch eine Version des Huntingtin-Gens, die zu viele CAG-Wiederholungen enthält, sich im Laufe der Zeit erhöhen kann und das mutierte Protein schädlicher macht.

Die Forscher fanden heraus, dass die dorsalen Populationen von mittellangen spinosen Neuronen höhere Werte der Gene MSH2 und MSH3 exprimieren. Beide sind an Mechanismen beteiligt, die die Anzahl der CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen erhöhen, eine Ansammlung, die den zellulären Schaden, der mit der Krankheit verbunden ist, verstärken kann.

Das Team identifizierte auch eine ungewöhnliche Population von mittellangen spinosen Neuronen, die inselartige Strukturen im ventralen Striatum bilden. Diese Zellen schienen resistenter gegen die Ansammlung von CAG-Wiederholungen zu sein, was sie zu einem möglichen natürlichen Modell macht, um zu untersuchen, wie andere Neuronen einen ähnlichen Schutz erlangen könnten.

Heiman wies darauf hin, dass der Vergleich der Gene, die diese Zellen exprimieren, und derjenigen, die sie inaktiv halten, Hinweise darauf geben könnte, wie die Resistenz anderer mittellanger spinoser Neuronen erhöht werden kann. Der Befund stellt zwar noch keine Behandlung dar, grenzt jedoch biologische Ziele ein, die neue Forschungen über den Verlauf von Huntington und den Schutz der anfälligeren Zellen leiten könnten.

Eine Warnung für Mausmodelle

Die Wissenschaftler verglichen menschliches Gewebe mit Proben von Mäusen und fanden wichtige Unterschiede in der Expression von Genen, die mit der Arzneimittelreaktion und Substanzmissbrauchsstörungen in Verbindung stehen. Der auffälligste Unterschied bezog sich auf OPRM1, das in den atypischen D1-Neuronen des Menschen hoch exprimiert wird, jedoch nicht in der entsprechenden Population der Nagetiere.

Der Unterschied deutet darauf hin, dass Standard-Mausmodelle die menschliche Biologie der Reaktion auf Opioide möglicherweise nicht vollständig reproduzieren. Um sie präziser zu machen, schlagen die Forscher vor, Tiere zu entwickeln, die diesen Rezeptor auf eine Weise exprimieren, die der bei Menschen beobachteten ähnlicher ist.

Die Divergenz zwischen den Arten invalidiert nicht automatisch die Forschung mit Nagetieren, zwingt jedoch zu einer präziseren Anwendung. Heiman erklärte, dass Tiermodelle weiterhin nützlich sein können, um Gene zu untersuchen, die zwischen den Arten erhalten geblieben sind, während andere Fragen möglicherweise teilweise humanisierte Modelle erfordern.

Der Atlas wurde mit Gewebe erstellt, das von Familien gespendet wurde, und mit der Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen und Institutionen, was die Autoren als wesentlich erachten, um die anatomische Vielfalt des menschlichen Striatums darzustellen. Myriam Heiman beschrieb die Karte als Grundlage für zukünftige Projekte zur Huntington-Krankheit und zur Opioidabhängigkeit, da es notwendig war, vor dem Testen neuer Strategien genauer zu wissen, welche Zellen die Region bilden.

Die Studie hatte unter ihren Hauptautoren Raleigh Linville, einen Postdoktoranden am MIT, und Benjamin James, einen Graduiertenstudenten der Institution. Myriam Heiman, Manolis Kellis, Professor für Informatik am Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory des MIT und Mitglied des Broad Institute des MIT und Harvard, sowie Dana Gabuzda, leitende Forscherin am Dana-Farber Cancer Institute und Professorin für Neurologie am Brigham and Women's Hospital und der Harvard Medical School, sind ebenfalls als Hauptautoren aufgeführt.

Die Forschung erhielt teilweise finanzielle Unterstützung von den National Institutes of Health, der G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, der Freedom Together Foundation, der Natalia Mental Health Foundation, der Biswas Family Foundation und dem Milken Institute. Ihr zukünftiger Einfluss wird davon abhängen, ob es anderen Teams gelingt, Zellpopulationen und deren genetische Signaturen in sichere pharmakologische Ziele umzuwandeln, eine Aufgabe, die noch experimentelle und klinische Validierung erfordert.

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